兰索拉唑组合物冻干粉针的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种兰索拉唑组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造【技术领域】，包含以下重量份原料成分：兰索拉唑1.75～2.14份，壳聚糖纳米粒0.87～1.07份，注射用水96.80～97.38份。本发明的优点是：按1:0.5（兰索拉唑：壳聚糖纳米粒）比例组成的组合物可显著延长药物的半衰期，延长药物的作用时间，提高药物的生物利用度，减少患者药物的使用次数；体外实验考察了兰索拉唑组合物冻干制剂在影响因素试验、加速试验和室温留样试验中的稳定性，结果较单一成分的注射用兰索拉唑要稳定。以小鼠和家兔为试验对象,对兰索拉唑冻干脂质体注射剂进行了安全性考察,结果表明注射用兰索拉唑冻干组合物无刺激性,无热原,无溶血,满足静脉注射要求。
【专利说明】兰索拉唑组合物冻干粉针
【技术领域】:
[0001] 本发明涉及药品及药品制造【技术领域】，尤其涉及一种兰索拉唑组合物冻干粉针。【背景技术】:
[0002]胃溃疡是我国人群中常见病、多发病之一。其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关。幽门螺杆菌(H.pylori)感染、非甾体抗炎药(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌异常是引起溃疡的常见病因。此外，药物、应激、激素也可导致溃疡的产生，各种心理因素及不良的饮食生活习惯可诱发溃疡的出现。
[0003]兰索拉唑(Lansoprazole)系继奥美拉唑(Omeprazole)之后由武田公司开发的世界上新一代质子泵抑制剂类抗溃疡药，是继奥美拉唑之后的一种新的质子泵抑制剂，其对消化性溃疡有很好的疗效，可广泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱性疾病，1992年初本品由武田制药厂和Houde公司在法国正式投放市场。2004年5月日本武田公司的注射用兰索拉唑首次在美国上市，2006年在日本上市，兰索拉唑为新型的抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少。
[0004]壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖纳米粒是一种粒径小于IOOnm的微粒，作为一种药物载体具有缓释作用，但目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。
【发明内容】
:
[0005]本发明的一个目的是提供一种治疗溃疡效果更佳、用药周期更短、稳定性更好的注射用兰索拉唑冻干粉组合物，该组合物主药为:兰索拉唑、壳聚糖纳米粒。
[0006]本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。
[0007]本发明提供兰索拉唑冻干组合物，该组合物的处方由兰索拉唑、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，兰索拉唑与壳聚糖的最优比例为1:0.5。其特征在于:壳聚糖纳米粒可以作为兰索拉唑的骨架剂、增溶剂、缓释骨架。壳聚糖纳米粒与兰索拉唑组合物冻干后能以一种稳定的状态存在，减少兰索拉唑的使用次数，减少不良反应的发生。
[0008]一种兰索拉唑组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0009]兰索拉唑1.75~2.14份
[0010]壳聚糖纳米粒0.87~1.07份
[0011]注射用水 96.80~97.38份
[0012]本发明提供一种兰索拉唑组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
[0013](一)壳聚糖纳米粒的制备:
[0014]I)将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；
[0015]2)称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液；
[0016]3 )用 l%NaOH 调节 ρΗ=5.0 ；
[0017]4)搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；
[0018]5)将上述胶体溶液4°C高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%,粒径≤lOOnm, zeta电位约为15mv ；
[0019](二)兰索拉唑组合物冻干粉针的制备:
[0020]I)将处方量的壳聚糖纳米粒粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；
[0021]2)加入处方量的兰索拉唑，搅拌使之溶解，直至溶液澄清；
[0022]3)调节pH值至10-11，加入0.1%的针用活性炭，搅拌均匀，脱炭30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按兰索拉唑60mg计算
装量;
[0023]4)根据检测要求灌 装，半压塞后送入冷冻干燥机中，冷冻干燥，完成后出箱轧盖即得。
[0024]本发明的有益效果为:
[0025]本发明提供一种兰索拉唑与壳聚糖纳米粒按1:0.5比例混合的组合物，并制成冻干粉针剂应用于临床。经发明人多次实验验证该组合物具有以下优点:按1:0.5(兰索拉唑:壳聚糖纳米粒)比例组成的组合物可显著延长药物的半衰期，延长药物的作用时间，提高药物的生物利用度，减少患者药物的使用次数；体外实验考察了兰索拉唑组合物冻干制剂在影响因素试验、加速试验和室温留样试验中的稳定性，结果较单一成分的注射用兰索拉唑要稳定。以小鼠和家兔为试验对象，对兰索拉唑冻干脂质体注射剂进行了安全性考察，结果表明注射用兰索拉唑冻干组合物无刺激性，无热原，无溶血，满足静脉注射要求。
【具体实施方式】:
[0026]以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围
[0027]实施例一、注射用兰索拉唑冻干粉针的制备，以1000支计。
[0028]处方:
[0029]兰索拉唑60g
[0030]壳聚糖纳米粒30g
[0031]注射用水2000ml
[0032]2、制备工艺。
[0033]称取30g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。
[0034]加入60g的兰索拉唑并搅拌溶解至澄清。
[0035]用盐酸溶液调节pH至10-11，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤,检测中间体含量,按兰索拉唑计每瓶60mg计算装量。
[0036]根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，冷冻干燥结束，出箱。[0037]实施例二、注射用兰索拉唑冻干粉针的制备，以1000支计。
[0038]处方:
[0039]兰索拉唑60g
[0040]壳聚糖纳米粒23g
[0041]注射用水2000ml [0042]2、制备工艺。
[0043]称取23g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。
[0044]加入60g的兰索拉唑并搅拌溶解至澄清。
[0045]用盐酸溶液调节PH至10-11，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤,检测中间体含量,按兰索拉唑计每瓶60mg计算装量。
[0046]根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，冷冻干燥结束，出箱。
[0047]实施例三、注射用兰索拉唑冻干粉针的制备，以1000支计。
[0048]处方:
[0049]兰索拉唑60g
[0050]壳聚糖纳米粒38g
[0051]注射用水 2000ml
[0052]制备工艺。
[0053]1.称取38g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。
[0054]2.加入60g的兰索拉唑并搅拌溶解至澄清。
[0055]3.用盐酸溶液调节pH至10-11，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按兰索拉唑计每瓶60mg计
算装量。
[0056]4.根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，冷冻干燥结束，出箱。
[0057]实验资料
[0058]二、半衰期试验
[0059]1.试验材料
[0060]家兔(2.5kg 左右)
[0061]样品一:市售的兰索拉唑冻干粉针剂
[0062]样品二:实例一冻干样品
[0063]三氯醋酸
[0064]显色剂
[0065]2.试验过程
[0066](I)麻醉:全麻或局麻均可。取兔六只(实验前禁食12小时不禁水)，标号I号，2号，3号，4号，5号，6号；记录体重和性别，耳缘静脉注射3%戊巴比妥钠0.8~1.0mL/kg麻醉，仰位固定于兔手术台上。
[0067](2)手术:颈部手术区剪毛，切皮约6cm左右，钝性分离皮下组织和肌肉，气管插管，分离出颈总动脉约2~3cm左右，在其下穿两根细线，结扎远心端，保留近心端。
[0068](3)分别耳缘静脉注射10%样品一和样品二 lmL/kg, I号、2号、3号家兔注射样品一 ;4号、5号、6号家兔注射样品二,后同。
[0069](4)插管:用动脉夹夹住动脉近心端，再于两线中间的一段动脉上剪一“V”型切口，插入尼龙管，用线结扎牢固，以备取血用。
[0070](5)取血:打开动脉夹放取空白血样0.4mL，分别放入I号管(空白管)和2号管(标准管)各0.2mL摇匀静置。而后分别腹腔注射20%样品一和样品二 1.5mL/kg，分别于注射后0、60分钟时由动脉取血0.2mL加到含有7.5%三氯醋酸2.7mL的试管中摇匀。标准管加入0.1 %免疫核糖核酸标准液0.lmL，其余各管加蒸馏水0.1mL摇匀。
[0071](6)显色:将上述各管离心5分钟(1500-2000转/分)，取上清液1.5mL，加0.5%亚硝酸钠0.5mL,摇匀后,再加入显色剂ImL显色。
[0072](7)测定:用高效液相液相色谱法测定其浓度，并根据下列公式计算半衰期
【权利要求】
1.一种兰索拉唑组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
兰索拉唑 1.75~2.14份
壳聚糖纳米粒0.87~1.07份
注射用水 96.80~97.38份。
2.—种权利要求1所述兰索拉唑组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (一)壳聚糖纳米粒的制备: 1)将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； 2)称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液；
3)用l%NaOH 调节 pH=5.0 ； 4)搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒； 5)将上述胶体溶液4°C高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%,粒径< lOOnm, zeta电位约为15mv ； (二)兰索拉唑组合物冻干粉针的制备: 1)将处方量的壳聚糖纳米粒粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；` 2)加入处方量的兰索拉唑，搅拌使之溶解，直至溶液澄清； 3)调节pH值至10-11，加入0.1%的针用活性炭，搅拌均匀，脱炭30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按兰索拉唑60mg计算装量； 4)根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，冷冻干燥，完成后出箱轧盖即得。
【文档编号】A61P1/04GK103566375SQ201310481787
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年10月15日 优先权日:2013年10月15日
【发明者】汪六一, 汪金灿, 江婷 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司