一种雷贝拉唑钠冻干组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明为医药领域，具体涉及雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠的一种冻干组合物及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 雷贝拉挫钠（Rabeprazole sodium)是日本卫材公司开发的质子泵抑制剂，主要用 于活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、侵蚀性或溃疡性的胃-食管返流征（GERD)、幽 门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡等的治疗。结构如式I所示。
[0003] 与其他质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑钠抑制H+/K+-ATP酶作用更强，而且抑制可 恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌（HP)作用。
[0004]
【主权项】
1. 一种雷贝拉唑钠冻干组合物，其特征在于由主药雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠和 pH调节剂组成；其中雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠的质量比为20 : (30~60) : (1~2); 当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中雷贝拉唑钠浓度为lOmg/mL时，水 溶液的pH为配液pH ;所述pH调节剂为NaOH，所述配液pH为9. 5~10. 5。
2. -种右旋雷贝拉唑钠冻干组合物，其特征在于由主药右旋雷贝拉唑钠、甘露醇、依地 酸二钠和pH调节剂组成；其中右旋雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠的质量比为10 : (30~ 60) :(1 ~2); 当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中右旋雷贝拉唑钠浓度为5mg/mL时， 水溶液的pH为配液pH ;所述pH调节剂为NaOH，所述配液pH为9. 5~10. 5。
3. 根据权利要求1或2中所述的冻干组合物，其特征在于所述配液pH为9. 5~10。
4. 根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物的制备方法 为： (a) 取配液体积50~80%的水和配液体积5~10%的叔丁醇混合，加入甘露醇、依地 酸二钠，搅拌溶解得第一中间溶液； (b) 用pH调节剂调节第一中间溶液pH为配液pH，得第二中间溶液； (c) 将第二中间溶液温度调节至0~KTC，向第二中间溶液中加入主药，搅拌溶解得第 三中间溶液； ⑷向第三中间溶液加水至配液体积，可选地用pH调节剂调节pH为配液pH，得第四中 间溶液； (e) 将第四中间溶液冷冻干燥获得所述冻干组合物； 当主药为雷贝拉唑钠时，每20g雷贝拉唑钠的配液体积为1. 5~3L ;当主药为右旋雷 贝拉唑钠时，每IOg右旋雷贝拉唑钠的配液体积为1. 5~3L ;。
5. 根据权利要求4所述的组合物，其特征在于步骤（a)中水的体积为配液体积的 65%~75% ;步骤（c)中第二中间溶液温度调节至4~10°C。
6. 根据权利要求4中所述的组合物，其特征在于主药为雷贝拉唑钠时所述冷冻干燥的 方法为： (f) 将第四中间溶液按以下顺序调节温度：（1)调节至-35~-25°C，保温1~3小时； (2)调节至3~10°C，保温1~3小时；（3)调节至-20~-KTC，保温1~3小时；（4)调 节至-45~-35°C，保温1~3小时； (g) 调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于50pa，升高温度至0~KTC，保持该温度 3~10小时，制品继续升温至20~35°C，保温3~10小时，获得所述冻干组合物。
7. 根据权利要求4中所述的组合物，其特征在于主药为右旋雷贝拉唑钠时所述冷冻干 燥的方法为： (f) 将第四中间溶液按以下顺序调节温度：（1)调节至-35~-25°C，保温1~3小时； (2)调节至3~10°C，保温1~3小时；（3)调节至-20~-KTC，保温1~3小时；（4)调 节至-45~-35°C，保温1~3小时； (g) 调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于50pa，升高温度至25~35°C，保温4~ 8小时获得所述冻干组合物。
8. 根据权利要求4中所述的组合物，其特征在于第四中间溶液分装于药用容器中进行 冷冻干燥，主药为雷贝拉唑钠时每一药用容器中含有主药10~30mg ;主药为右旋雷贝拉唑 钠时每一药用容器中含有主药5mg~20mg。
9. 根据权利要求8所述的组合物，其特征在于所述药用容器为西林瓶，所述西林瓶的 胶塞在使用前已经去除硅油。
10. 根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述西林瓶的胶塞在使用前经95~ 100°C水洗涤1~2小时去除硅油。
【专利摘要】本发明提供了雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠的一种冻干组合物及其制备方法；依据本发明提供的方法制备的雷贝拉唑钠或右旋雷贝拉唑钠冻干组合物可以在相对较低的pH环境下稳定，提高临床使用的顺应性。其分含量低，并且在6个月加速放样后其有关物质仍低于1％。
【IPC分类】A61P1-04, A61K9-19, F26B5-06, A61K31-4439
【公开号】CN104622819
【申请号】CN201510061994
【发明人】赵俊, 陈祥峰, 杨奇珍
【申请人】江苏奥赛康药业股份有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年2月5日