雷贝拉唑钠化合物的制作方法
【专利说明】雷贝拉畦钢化合物
[0001] 本申请是申请日为2012年10月25日、申请号为201210411785.2、发明名称为 "雷贝拉挫钢化合物"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明属于医药技术领域，具体设及雷贝拉挫钢水合物及其制备方法，本发明还 设及使用运种水合物的组合物治疗十二指肠溃瘍与胃溃瘍、反流性食管炎等消化系统疾病 的应用。
【背景技术】
[0003] 随着社会的进步，生活节奏的加快，消化系统疾病发病率也在逐年升高，据统计 全球消化系统的发病率占人类发病率的10% -12% ;我国城镇消化系统疾病的发病率达 11.43%，其中胃酸分泌过多是消化系统疾病的重要原因，肥受体括抗剂和质子累抑制剂 是治疗酸相关消化性疾病最常用的2种药物，它们均升高胃抑，但质子累抑制剂作用于化/ K+-ATP酶，强烈抑制胃酸分泌，并使胃抑产生较大且持久的升高，与此相应的是，对有效治 疗此类疾病的质子累抑制剂（PPI)的市场需求量也在逐年增长。
[0004] 雷贝拉挫钢Cr油巧razole sodium)，是由日本卫材公司研制开发的一种新型的质 子累抑制剂类药物，于1998年1月首次在日本上市。
[0005] 雷贝拉挫钢结构式：
化学名称；2-[巧-甲基-4- (3-甲氧丙氧）-3-甲基化晚-2-基]甲基亚横酷基]-IH苯并咪挫钢盐， 分子式=CisHznP^NaOsS分子量：381. 42 本品呈纯白色粉末状，无味。易溶于水、甲醇，可少量溶解于纯酒精和乙酸。
[0006] 该药物是继奥美拉挫，兰索拉挫和潘托拉挫之后开发的第4种质子累抑制剂。与 奥美拉挫相比，雷贝拉挫抑制化/K+-ATP酶作用更强，而且抑制可恢复；具有选择性强烈抑 制幽口螺杆菌（HP)作用，另外，此药在体内无累积现象。临床用于治疗十二指肠溃瘍与胃溃 瘍、反流性食管炎等消化系统疾病。本品起效快、抑酸效果好，可24h持续抑酸、缓解症状 。该药品的规格有每片IOmg,成人剂量是IOmg,qd，病情严重时，剂量可增加到20mg，bid。
[0007] 雷贝拉挫及雷贝拉挫钢的制备方法较多，W02008017020,W02006049486， W02003101452,W02009116072,US20040209918A1,US2004138466A1,US20090005570, US5045552(1991-09-03),EP1818331,US5998445,EP2022789A1,W09854171A1,W00044744A1,EP1085019,EP268956,US20050234103,W02006024890,W02006117802, US20080161579,CA2608608A1，EP1674463,EP1452533A1，EP1818331A1，EP1847538A1，中 国专利：200610023956.9,200610020206.6,02813961.5,01808879. 1,200410066061. 4， 201010153033. 1,02804485. 1,98808308. 6,200510086094,200610081920.6, 200880016566. 6, 201010158822. 4 等等。
[0008] 上述雷贝拉挫方法产物提纯困难，雷贝拉挫制成其钢盐可W有效的减少杂质、纯 化产物，但杂质仍较高，也有一定的吸湿增重。
[0009] 本发明在大量实验的基础上得到的雷贝拉挫钢倍半水合物，具有的优点：纯度高， 最大杂质小于1%。；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
[0010] 让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量(雷贝拉挫钢倍半水合物折合为雷贝拉 挫钢）的雷贝拉挫钢倍半水合物片剂和雷贝拉挫钢片剂，对胃酸分泌的抑制作用前者高出 后者约20%。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个目的，公开了一种雷贝拉挫钢倍半水合物。
[0012] 本发明的另一个目的，公开了雷贝拉挫钢倍半水合物的制备方法。
[0013] 本发明的又一个目的，公开了包含雷贝拉挫钢倍半水合物的药物组合物。
[0014] 本发明还公开了雷贝拉挫钢倍半水合物在制备治疗应用。
[0015] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0016] 本发明提供了一种雷贝拉挫钢倍半水合物(式I所示)，
卡尔费休法（KarlFischer法)是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专 一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果 可靠。经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在6. 50% - 6. 72%(重量百分比）之 间。雷贝拉挫钢倍半水合物中水的理论含量为6. 61%，可W认定发明化合物含有一个半结晶 水。
[0017] 其中6个批次的测定结果如下：
该雷贝拉挫钢倍半水合物，采用D/Max-2500. 9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：化Ka祀，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2 0 )、D值和相对强度如下， 见图1。
[0018]。
[0019] 本发明中2 0值的测定使用光源，精度为±0. 2°，因此代表上述所取的值允许有 一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
[0020] 烙点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部)附录VIC第一法测定烙点，测 得的烙点为 122. 3°C-123. 2°C。
[0021] 本发明的另外一个目的，公开了雷贝拉挫钢倍半水合物的制备方法，通过将雷贝 拉挫钢在异丙醇一赃晚一水溶液中加热溶解，自然冷却至室溫，再保溫一段时间得到。
[0022] 具体包括下列步骤：雷贝拉挫钢加入7-9倍(重量一体积比）异丙醇一赃晚一水 =4-5 :0. 05-0. 1 :4-5. 5的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至29°C-33°C，再静置保溫 3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
[0023] 大量的实验证明：赃晚的加入、混合液的配比、静置的溫度和时间对得到本发明雷 贝拉挫钢倍半水合物至关重要。
[0024] 所用雷贝拉挫钢可W通过中国专利（申请号87107777)，US5045552,或 EP1818331A1，EP268956方便制得，也可购买得到。
[00巧]本发明的又一个目的，提供了包含雷贝拉挫钢水合物与一种或多种药学上可接受 的载体组成的雷贝拉挫钢水合物的组合物。
[0026] 本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂 学上可接受的固体或液体载体结合，W及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂