专利名称：雷贝拉唑钠软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎及幽门螺旋杆菌感染的新一代质子泵抑制剂雷贝拉唑钠肠溶软胶囊及其制备方法。
背景技术：
雷贝拉唑钠(rabeprazole，商品名Pariet)是新一代质子泵抑制剂(PPI)，为苯并咪唑衍生物，具有较高的PKaA值，口服可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用，是继奥美拉唑兰索拉唑后最新的苯丙咪唑取代剂，为壁细胞尖端分泌膜内质泵(即质子泵)的强抑制剂。抗幽门螺杆菌(HP)的活性明显优于兰索拉唑和氧氟沙星，对耐大环内酯类抗生素的菌株也有活性。本品适用于治疗活动性十二指肠溃疡、活动性良性胃溃疡、糜散性或溃疡性胃一食道反流症、糜烂性胃、食管反流疾病的维持治疗、幽门螺杆菌、Zollinger-Ellison综合征。目前本品已有肠溶胶囊和肠溶片的制备技术。
发明内容
本发明旨在提高雷贝拉唑钠固体口服制剂生物利用度，提高疗效，提出了肠溶雷贝拉唑钠软胶囊的制备方法。
本发明雷贝拉唑钠软胶囊可以通过软胶囊制剂的各种合适方法制备得到，其优选制备方法如下将雷贝拉唑钠和溶解剂、稀释剂、助溶剂、助悬剂、增溶剂、表面活性剂中的一个和/或多个混合制得溶液型、混悬液型或乳液型内容物，制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、干燥，包肠溶衣；或用明胶和包含肠溶材料的辅料制得囊壳胶液，制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、干燥，即得产品。
本发明制备方法中所述的雷贝拉唑钠软胶囊内容物的组成如下由雷贝拉唑钠和辅料组成。其中所述辅料包括溶解剂、稀释剂、助溶剂、助悬剂、增溶剂、表面活性剂中的一个和/或多个。其中溶解剂包含PEG400或PEG600液态的聚乙二醇，优选PEG400，加入量10％--90％，优选20-80％，更优选30-70％；稀释剂包含大豆油、红花油、氢化棕榈油、橄榄油、玉米油或椰子油，优选玉米油，加入量10％--90％，优选20-80％，更优选30-70％；助溶剂包含丙二醇、丙三醇、异丙醇等低级醇类和/或几种醇的混合物，优选丙三醇，加入量为1％--50％，优选5-45％，更优选10-40％；增溶剂包含乙醇、羟丙基β-环糊精、葡甲胺、三乙醇胺、单乙醇胺或二乙醇胺，优选羟丙基β-环糊精，加入量为0.1％--20％，优选0.1％-15％，更优选1％-10％；助悬剂包含PEG4000、PEG6000固态的聚乙二醇、气相二氧化硅、甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油单酸酯或卵磷脂，优选PEG6000或卵磷脂，加入量为1％～10％，优选1.5％-8％，更优选2％-6％；表面活性剂包含司盘80、司盘60、吐温80、吐温60、十二烷基硫酸钠、中性液体酯，优选中性液体酯，表面活性剂的加入量为1％～30％优选3％-25％，更优选5-20％；其中雷贝拉唑钠的含量为1％～20％，优选2-15％，更优选3-10％；内容物各组分之和为100％。
具体实施例方式本发明雷贝拉唑钠软胶囊可以通过肠溶软胶囊制剂的各种合适方法制备得到，优选通过如下制备方法制得
内容物的制备取雷贝拉唑钠、溶解剂(包含PEG400或PEG600液态的聚乙二醇，优选PEG400)、稀释剂(包含大豆油、红花油、氢化棕榈油、橄榄油、玉米油或椰子油，优选玉米油)、助溶剂(包含丙二醇、丙三醇、异丙醇等低级醇类和/或几种醇的混合物，优选丙三醇)、助悬剂(包含PEG4000、PEG6000固态的聚乙二醇、气相二氧化硅、甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油单酸酯或卵磷脂，优选PEG6000或卵磷脂)、增溶剂(包含乙醇、羟丙基β-环糊精、葡甲胺、三乙醇胺、单乙醇胺或二乙醇胺，优选羟丙基β-环糊精)、表面活性剂(包含司盘80、司盘60、吐温80、吐温60、十二烷基硫酸钠、中性液体酯，优选中性液体酯)中的一个和/或多个混合制得溶液型、混悬液型或乳液型内容物，备用。
软胶囊成型制备取明胶、纯化水、山梨醇和/或甘油充分混匀得胶液，通过压制机调节压制为适宜厚度的胶带备用；采用压膜法制备软胶囊，经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、干燥，包肠溶衣，即得；或用明胶、肠溶材料、纯化水、山梨醇和/或甘油充分混匀得囊壳胶液，通过压制机调节压制为适宜厚度的胶带备用；采用压膜法制备软胶囊，经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、干燥，即得。
本发明的有益效果体现在如下方面1、药物溶出较完全，溶出率稳定；在人体内吸收平稳，提高了生物利用度，疗效稳定；2、有效成分均匀，每粒胶囊装量差异较易控制。
列举几个用于说明本发明实施过程而不是用来限定保护范围的实施例，如下实施例1)PEG400345g雷贝拉唑钠35g甘油 75g乙醇 25g叶混8020g制粒1000粒囊壳胶液配方明胶、甘油、水一定比例制得采用以上配方采用制备方法制得的软胶囊、包肠溶衣，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定。
实施例2)PEG600333g雷贝拉唑钠32g
丙二醇 60g羟丙基β-环糊精25g制粒1000粒囊壳胶液配方明胶、甘油、山梨醇、水一定比例制得采用以上配方采用制备方法制得的软胶囊、包肠溶衣，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定。
实施例3)PEG600360g雷贝拉唑钠35g丙三醇75gPEG6000 30g制粒1000粒囊壳胶液配方明胶、甘油、水、肠溶材料一定比例制得采用以上配方采用制备方法制得肠溶软胶囊，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定。
实施例4)雷贝拉唑钠28g甘油二酸酯22g橄榄油310g中性液体酯40g制粒1000粒囊壳胶液配方明胶、甘油、水、肠溶材料一定比例制得采用以上配方采用制备方法制得肠溶软胶囊，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定。
实施例5)雷贝拉唑钠28g卵磷脂30g棕榈油312g叶温8030g制粒1000粒囊壳胶液配方明胶、甘油、山梨醇、水、肠溶材料一定比例制得采用以上配方采用制备方法制得肠溶软胶囊，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定。
按照本发明工艺方法制备2批的雷贝拉唑钠软胶囊的溶出特点如下与两个厂家现有制剂雷贝拉唑钠肠溶片溶出度比较
结论雷贝拉唑钠软胶囊剂的溶出情况优于片剂，溶出较完全，溶出率稳定。
权利要求
1.一种雷贝拉唑钠软胶囊，其特征在于由内容物和囊壳组成，为肠溶软胶囊。其中内容物含有雷贝拉唑钠和其他辅料，为溶液型、混悬液型或乳液型。
2.权利要求1所述的软胶囊，其特征在于囊壳由明胶和辅料组成。其中辅料包含肠溶材料。
3.权利要求1所述的软胶囊，其中所述的辅料包括溶解剂、稀释剂、助溶剂、助悬剂、增溶剂、表面活性剂中的一个和/或多个。
4.权利要求3所述的软胶囊，其中所述的溶解剂包含PEG400或PEG600液态的聚乙二醇；溶解剂的加入量10％--90％，优选20-80％，更优选30-70％。
5.权利要求3所述的软胶囊，其中所述的稀释剂包含大豆油、红花油、氢化棕榈油、橄榄油、玉米油或椰子油，优选玉米油；稀释剂的加入量10％--90％，优选20-80％，更优选30-70％。
6.权利要求3所述的软胶囊，其中所述的助溶剂包含丙二醇、丙三醇、异丙醇等低级醇类和/或几种醇的混合物，优选丙三醇；助溶剂的加入量为1％--50％，优选5-45％，更优选10-40％。
7.权利要求3所述的软胶囊，其中所述的增溶剂包含乙醇、羟丙基β-环糊精、葡甲胺、三乙醇胺、单乙醇胺或二乙醇胺，优选羟丙基β-环糊精；增溶剂加入量为0.1％--20％，优选0.1％-15％，更优选1％-10％。
8.权利要求3所述的软胶囊，其中所述的助悬剂包含PEG4000、PEG6000固态的聚乙二醇、气相二氧化硅、甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油单酸酯或卵磷脂，优选PEG6000或卵磷脂；加入量为1％～10％，优选1.5％-8％，更优选2％-6％。
9.权利要求3所述的软胶囊，其中所述的表面活性剂包含司盘80、司盘60、吐温80、吐温60、十二烷基硫酸钠、中性液体酯，优选中性液体酯；表面活性剂的加入量为1％～30％优选3％-25％，更优选5-20％。
10.权利要求1-9任一项所述的软胶囊，其中所述的雷贝拉唑钠的含量为1％～20％，优选2-15％，更优选3-10％。
11.权利要求1-10任一项所述软胶囊的制备方法，将雷贝拉唑钠和溶解剂、稀释剂、助溶剂、助悬剂、增溶剂、表面活性剂中的一个和/或多个，混合制得溶液型、混悬液型或乳液型内容物，采用肠溶软胶囊制备方法制备肠溶软胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种雷贝拉唑钠软胶囊及其制备方法，所述软胶囊由雷贝拉唑钠和溶解剂、稀释剂、助溶剂、增溶剂、助悬剂、表面活性剂中的一个和/或多个混合制得溶液型、混悬液型或乳液型内容物，制备肠溶软胶囊。肠溶软胶囊提高了生物利用度，提高了疗效。
文档编号A61P1/00GK1729974SQ20051009043
公开日2006年2月8日 申请日期2005年8月15日 优先权日2005年8月15日
发明者宛六一 申请人:北京蓝贝望医药科技开发有限公司