一种长循环雷贝拉唑脂质体组合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体是涉及一种长循环雷贝拉唑脂质体组合物及其制 备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 雷贝拉唑（Rabeprazole),化学名称为：2_[ [4-(3-甲氧基丙氧基）-3-甲基批 啶-2-基]甲基亚硫酰基]-IH-苯并咪唑，分子式：C18H2tlN3O 3S,分子量：358. 44,化学结构式 为：
【主权项】
1. 一种长循环雷贝拉唑脂质体组合物，其特征是包含如下重量份的组分： 雷贝拉唑 1份 卵磷脂 4-8份 胆固醇 1-3份 培化磷脂酰乙醇胺 0. 5-1份 抗氧剂 0. 02-0. 05份 金属螯合剂 0. 02-0. 05份 冻干保护剂 1_3份。
2. 根据权利要求1所述的长循环雷贝拉唑脂质体组合物，其特征是，还任意地优选以 下任一条件： 所述卵磷脂为半合成磷脂如氢化大豆磷脂酰胆碱，或全合成磷脂人二硬脂酰磷脂酰胆 碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰甘油； 所述金属螯合剂为依地酸钙钠或依地酸二钠； 所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、山梨醇、甘露醇和右旋糖酐中的一种 或几种； 所述抗氧剂为α-生育酚； 所述培化磷脂酰乙醇胺，为聚乙二醇1000化磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇2000化磷脂酰乙 醇胺或聚乙二醇5000化磷脂酰乙醇胺。
3. 根据权利要求1所述的长循环雷贝拉唑脂质体组合物，其特征是，所述培化磷脂酰 乙醇胺为聚乙二醇2000化磷脂酰乙醇胺，所述卵磷脂为氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰 磷脂酰胆碱，所述冻干保护剂为海藻糖或蔗糖。
4. 根据权利要求1-3中任意一项所述的长循环雷贝拉唑脂质体组合物的制备方法，其 特征在于，包括如下步骤： (1) 将雷贝拉唑、卵磷脂、胆固醇和抗氧剂加入有机溶剂中，搅拌分散均匀，过滤得第 一溶液； (2) 将冻干保护剂、金属螯合剂加入缓冲溶液中，搅拌使其溶解，过滤得第二溶液； (3) 将步骤（1)获得的第一溶液加入步骤（2)获得的第二溶液中，升温、搅拌得混合溶 液； (4) 将步骤（3)制得的混合溶液减压蒸发去除1/3?1/2体积的有机溶剂得浓缩液 后； (5) 将步骤（4)所得的浓缩液溶液经高压均质机乳化，乳化后所得乳化液过滤，取滤 液； (6) 将培化磷脂酰乙醇胺水溶液加入步骤（5)所得滤液中，55°C孵化，然后冷冻干燥或 喷雾干燥，即得所述长循环雷贝拉唑脂质体组合物。
5. 根据权利要求4所述的长循环雷贝拉唑脂质体组合物的制备方法，其特征在于，包 括如下步骤： (1) 将雷贝拉唑、卵磷脂、胆固醇和抗氧剂加入适量的有机溶剂中，加热搅拌至分散均 匀，经0. 22ΜΠ 1有机膜过滤，取滤液，即为第一溶液； (2) 将冻干保护剂、金属螯合剂加入适量缓冲溶液，振摇，搅拌使溶解，经0. 22ΜΠ 1水膜 过滤，取滤液，即为第二溶液，将第二溶液于45°C条件下保温存放备用； (3) 将步骤1制得第一溶液缓慢加入步骤（2)制得的第二溶液中，将混合溶液的温度升 高至55°C，在55°C条件下，机械搅拌30?50min得混合溶液； (4) 将步骤（3)制得的混合溶液减压蒸发去除1/3?1/2体积的有机溶剂得到浓缩液， 减压蒸发温度控制在45°C，真空度-0. 08?-0. 04MPa ; (5) 将浓缩液经高压均质机循环乳化4?8次，该溶液于55°C保温条件下经0. OSMffl或 0. IMm聚碳酸酯膜过滤，取滤液； (6) 将培化磷脂酰乙醇胺水溶液加入上述步骤（5)所得滤液中，55°C孵化30min，然后 冷冻干燥或喷雾干燥，即得长循环雷贝拉唑脂质体组合物。
6. 根据权利要求1-3任意一项所述的长循环雷贝拉唑脂质体组合物的制备方法，其特 征在于，包括如下步骤： (1) 将雷贝拉唑、卵磷脂、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺和抗氧剂加入有机溶剂中，搅拌 分散均匀，过滤，取滤液，备用，此步骤滤液称为第一溶液； (2) 将冻干保护剂、金属螯合剂加入缓冲溶液中，搅拌使溶解，过滤，取滤液，备用，此 步骤滤液称为第二溶液； (3) 将步骤（1)制得第一溶液加入步骤（2)制得第二溶液中，升温、搅拌； (4) 将步骤（3)制得溶液减压蒸发去除1/3?1/2体积的有机溶剂，得到浓缩液； (5) 将上述步骤（4)所得浓缩液经高压均质机乳化，乳化液经聚碳酸酯膜过滤，取滤 液； (6) 将上述步骤（5)制得滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得所述长循环雷贝拉唑脂质体 组合物。
7. 根据权利要求4 -6任一项所述的制备方法，其特征在于： 所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇或二氯甲烷的一种或几种，优选叔丁醇、 乙醇或其混合物； 所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲 溶液中的一种或几种，优选为pH为7. 0的磷酸盐缓冲溶液或枸橼酸盐缓冲液。
8. 根据权利要求4 -6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥步骤的冻干 曲线为预冻温度-45?-40°C，预冻时间为2?6h ;-20?-15°C保温5h ;0?5°C保温6? 8h ;18?22°C保温6?9h ;24?26°C保温3?8h。
9. 根据权利要求1-3中任意一项所述的长循环雷贝拉唑脂质体组合物在制备用于治 疗胃食管反流病，消化性溃疡出血，应激状态下引起的急性胃粘膜损伤和出血，活动性十二 指肠溃疡、胃溃疡药物中的应用，或者是在制备用于治愈后胃食管反流患者防复发的长期 维持药物中的应用，或者是在制备用于胃食管反流性疾病控制药物中的应用。
10. 根据权利要求1-3中任意一项所述的长循环雷贝拉唑脂质体组合物在制备雷贝拉 唑肠溶片或注射剂中的应用。
【专利摘要】本发明涉及药物制剂领域，具体是涉及一种长循环雷贝拉唑脂质体组合物及其制备方法和应用，包括雷贝拉唑、卵磷脂、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺、抗氧剂、金属螯合和冻干保护剂。本发明提供的脂质体注射剂复溶性好，复溶后粒度均匀，稳定性佳，提高了制剂产品质量，延长了雷贝拉唑在血液循环系统中的半衰期，生物利用度更高。
【IPC分类】A61P1-04, A61K9-127, A61K9-19, A61K9-20, A61K31-4439
【公开号】CN104546718
【申请号】CN201310382390
【发明人】陈庆财, 伏世建, 蔡继兰, 刘留成, 金雪锋
【申请人】江苏奥赛康药业股份有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月18日