一种稳定的雷贝拉唑钠肠溶片剂及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及一种稳定的雷贝拉唑钠肠溶片及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 雷贝拉唑钠是新型苯并咪唑类质子栗（ΗΜΓ-ΑΤΡ酶）的抑制剂，可在酸性胃壁细 胞内被活化，通过与胃腔内质子栗的键合抑制胃酸分泌。雷贝拉唑钠是治疗酸相关疾病，如 胃-食管反流、消化性溃疡、卓-艾氏综合征、胃泌素瘤和食管炎等的常用药物之一。
[0003] 与奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑相比，雷贝拉唑钠抑制质子栗起效 更快且部分可逆，抑酸作用更强。
[0004] 雷贝拉唑钠不经过P450肝药酶代谢，而主要是通过非酶代谢途径代谢，转化为硫 醚，因此，极少产生药物之间的相互作用。对于老年患者，服用雷贝拉唑钠更安全。由于雷 贝拉唑钠本身的性质，其遇光、热、酸等容易分解变质，生物利用度较低。其在胃酸中容易被 破坏，制成普通的片剂或胶囊剂后生物利用度低、稳定性差。
[0005] 中国专利CN1197574C(申请号是00814597. 0)(发明名称：稳定苯并咪唑化合物的 方法）公开了一种质子栗抑制肠溶片的制备方法，采用高强碱如氢氧化钠或氢氧化钾掺混 稳定药物。因氢氧化钠和/或氢氧化钾强烈的吸湿性可造成生产困难；而且因其强烈的碱 性，可能导致胃肠道刺激和肠道出血的发生。可见，强碱并不是一种稳定且安全的雷贝拉唑 钠的稳定剂，需要开发一种新的稳定剂，克服现有强碱作为稳定剂的缺陷，并能更好地提高 雷贝拉唑钠的稳定性和安全性。
【发明内容】
[0006] 本发明针对现有技术存在的上述问题，成功地研制出一种稳定，易于生产且生物 利用度高的雷贝拉唑钠肠溶片。同时提供了上述雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法。
[0007] 本发明是通过如下技术方案实现的：
[0008] 本发明所述的稳定的雷贝拉唑钠肠溶片包括片芯、隔离衣层和肠溶衣层，其中，所 述片芯包括如下重量份的原料组成：雷贝拉唑钠5~20重量份，稳定剂25~45重量份；
[0009] 所述的稳定剂为无水碳酸钠与无水亚硫酸钠联合应用。
[0010] 所述的无水碳酸钠与无水亚硫酸钠质量比为1~10:1，更优选比例为2~4:1。
[0011] 进一步地，本发明的片芯中还包括崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂。
[0012] 本发明的片芯优选如下组方：
[0013] 雷贝拉唑钠5~20重量份，稳定剂25~45重量份，崩解剂10~30重量份，稀释 剂20~40重量份，润滑剂1~10重量份，粘合剂1~10重量份。
[0014] 所述的崩解剂可以内外同时添加，其中内加崩解剂5~20重量份，外加崩解剂 5~10重量份。
[0015] 本发明更优选如下组方：
[0016] 雷贝拉唑钠5~20重量份，稳定剂25~45重量份，内加崩解剂5~20重量份， 外加崩解剂5~10重量份，稀释剂20~40重量份，润滑剂1~10重量份，粘合剂1~10 重量份。
[0017] 所述的稳定剂为无水碳酸钠与无水亚硫酸钠联合应用，无水碳酸钠与无水亚硫酸 钠质量比为1~10:1，更优选比例为2~4:1。
[0018] 所述的崩解剂选自交联聚维酮、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交 联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；优选地，选择内外同时添加崩解剂，即内加交联聚维酮 10~15重量份，外加低取代轻丙基纤维素6~8重量份。
[0019] 所述的稀释剂选自甘露醇、乳糖、预胶化淀粉和糊精中的一种或多种，其中更优选 为甘露醇。
[0020] 所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，优选硬脂富马酸钠。
[0021 ] 所述的粘合剂为水、乙醇或聚维酮K30的乙醇溶液，优选聚维酮K30的乙醇溶液。
[0022] 所述的隔离衣层经欧巴代包衣液包衣制成。所述的欧巴代包衣液为欧巴代（如欧 巴代17K680000)的乙醇溶液，欧巴代17K680000浓度为2~7 %，隔离衣层增重为1~5 %， 更优选为2~3 %。
[0023] 所述肠溶衣层的包衣液是由尤特奇L30D55 40~60重量份，柠檬酸三乙酯1~5 重量份、单硬脂酸甘油酯〇. 005~0. 01重量份、吐温80 0. 001~0. 005重量份与纯化水 35~50重量份制成，所述肠溶衣层增重为5~15%。
[0024] 本发明还提供了雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法包括如下步骤：
[0025] 片芯的制备：
[0026] (1)称取稀释剂、稳定剂、内加崩解剂过80目筛备用；
[0027] (2)称取处方量雷贝拉唑钠与上述已过筛的辅料混合均匀；
[0028] (3)配制粘合剂；
[0029] (4)加入粘合剂，20目制粒，40°C ±2°C干燥，过筛，整粒；
[0030] (5)加入硬脂富马酸钠与外加崩解剂，混合均勾，压制片芯。
[0031] 隔离层的制备
[0032] (1)取欧巴代17K680000在搅拌下加入到乙醇水溶液中，搅拌至分散；
[0033] (2)包薄膜衣：以步骤（1)制备的隔离衣液对片芯包薄膜衣得薄膜衣片；
[0034] 肠溶衣层的制备
[0035] (1)将处方量的尤特奇L30D55、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、吐温80溶于一定 量的纯化水中，分散均匀后，再加入剩余处方量的纯化水，搅拌均匀得到肠溶包衣液；
[0036] (2)包肠溶衣
[0037] 以步骤（1)所制备的肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣。
[0038] 本发明所提供的上述雷贝拉唑钠肠溶片制备方法，片芯的制备中称取处方量的雷 贝拉唑钠与已过筛的各辅料等量递加混合均匀。
[0039] 片芯的制备中采用Φ6ι?πι浅凹压片，控制片芯硬度3~6kg。
[0040] 本发明的雷贝拉唑肠溶衣片具有更好的稳定性，且由于其碱性不强烈，所以更能 减少对胃肠的刺激，从而提高了制剂的稳定性和安全性。
【附图说明】：
[0041] 图1为体外释放度对比试验结果；
[0042] 图2为受试制剂血药浓度-时间曲线；
[0043] 图3为参比制剂血药浓度-时间曲线。
【具体实施方式】：
[0044] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于 例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见 的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
[0045] 因雷贝拉唑钠在碱性条件下较稳定，为保证产品稳定性，首先筛选本品的碱性稳 定剂，初步拟定如下处方进行处方筛选
[0046] 表一
[0049] 制备方法
[0050] 将各原辅料分别过80目筛，按处方量分别称取原辅料，将雷贝拉唑钠及相应处方 中的甘露醇、交联聚维酮、氢氧化钠、氢氧化钙、氧化镁、无水碳酸钠、无水亚硫酸钠混合均 匀，加入适量粘合剂制软材，用20目筛制粒，置烘箱中40°C通风干燥，20目筛整粒，加入硬 脂富马酸钠混合均匀，压片，即得。
[0051] 将所制得的片芯分别于高温60°C下放置10天，通过片芯的颜色与有关物质变化 情况来初步考察辅料体系对雷贝拉唑钠的保护作用结果如下
[0052] 表二
[0053]
[0054] 根据以上结果，氢氧化钠因其具有强吸湿性，压片过程中易粘冲。使用氢氧化钙明 显延长片芯的崩解并且可压性不佳，易发生裂片。使用氧化镁片面变灰色。单独使用无水 碳酸钠比单独使用无水亚硫酸钠产生有关物质少，更稳定，但相比无水碳酸钠与无水亚硫 酸钠联用对本品稳定性较差，因此初步确定处方七辅料体系为本品碱性保护系统。
[0055] 以处方七的辅料体系为基础，以60°C放置10d的有关物质增加量为指标，对无水 碳酸钠与无水亚硫酸钠的比例进行进一步筛选，制定处方中二者比例如下：
[0056] 表三
[0057]
[0058] 根据以上结果，所述的稳定剂为无水碳酸钠与无水亚硫酸钠联合应用时，无水碳 酸钠与无水亚硫酸钠质量比为1~10:1时有关物质增加量在2~4:1时较少，所以更优选 比例为2~4:1。
[0059] 针对以上处方所制得的颗粒始终松散易碎，细粉较多，试将粘合剂浓度增大，同时 水崩解剂的用量进行筛选。
[0060] 表四
[0063] 制备方法
[0064] 按照处方量称取各原辅料；将雷贝拉唑钠与其他辅料分别按照要求过80目筛；将 雷贝拉唑钠与甘露醇、无水碳酸钠、无水亚硫酸钠及交联聚维酮混合均匀，加入适量粘合剂 制干湿适中的软材；20目尼龙筛网制粒，置烘箱中40°C通风干燥；20目筛整粒；加入相应 的外加辅料混合均匀，压片，即得。
[0065] 将所制得的片芯分别于高温60°C下放置10天，通过片芯的颜色变化初步考察辅 料体系对雷贝拉唑钠的保护作用，处方筛选结果见表五，自制片芯与市售片芯释放度比较， 结果见表六。
[0066] 表五
[0070] 无水碳酸钠和无水亚硫酸钠合用可很好的改善雷贝拉唑钠的稳定性，处方十六中 增加交联聚维酮的用量同时外加入低取代羟丙基纤维素后，能够显著提高崩解速度。与市 售片芯在三羟甲基氨基甲烷缓冲液（PH8.0)中进行释放度考察，自制片芯与市售片芯释放 行为相似，且10分钟点释放度无明显差别。因此初步确定处方十六作为片芯处方，继续