雷贝拉唑相关物d的合成方法
【专利摘要】本发明涉及雷贝拉唑相关物D的合成方法，包括以下步骤：（1）在过量的氧化剂的存在下，将硫醚化合物——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑——氧化生成氧化物C；（2）在酸和还原剂的存在下将步骤（1）中形成的氧化物C还原，以形成雷贝拉唑相关物D。
【专利说明】雷贝拉唑相关物D的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，具体涉及一种新的合成雷贝拉唑相关物D的方法。
【背景技术】
[0002]雷贝拉唑相关物D(CAS N0.117976-47-3 ;2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]磺酰基]苯并咪唑)是消化道溃疡治疗药雷贝拉唑钠中的杂质。通常将其作为已知杂质用于雷贝拉唑钠的质量分析，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。药典记载的雷贝拉唑相关物D的合成方法如下所示，第一步:2_巯基苯并咪唑与3-氯甲基-3-甲基-4- (3-甲基丙氧基)吡啶发生SNl反应，生成硫醚化合物，第二步:硫醚化合物在氧化剂的作用下，生成雷贝拉唑相关物D以及副产物(下式A、B和C);第三步，通过HPLC纯化得到雷贝拉唑相关物D。
[0003]合成路线:
[0004]
【权利要求】
1.雷贝拉唑相关物D的合成方法，包括以下步骤: (1)在过量的氧化剂的存在下，将硫醚化合物——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑——氧化生成氧化物C ；
2.权利要求1的方法，其中硫醚化合物通过以下方法制备: 在极性非质子化溶剂中，在缚酸剂的存在下，2-巯基苯并咪唑与2-氯甲基-3-甲基-4- (3-甲基丙氧基)吡啶发生SNl反应，生成硫醚化合物
3.权利要求1的方法，其中步骤(1)中的氧化剂选自3-氯过氧化苯甲酸、过氧乙酸、过硫酸氢钾制剂或双氧水，优选3-氯过氧化苯甲酸。
4.权利要求1的方法,其中步骤(1)中的氧化剂与硫醚化合物的摩尔比为4至10，优选6。
5.权利要求1的方法，其中在步骤(I冲使用了溶剂，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1，4- 二氧六环或其混合物，优选二氯甲烷或1，4- 二氧六环。
6.权利要求1的方法，其中步骤(1)的反应时间为12h至36h，优选24h;反应温度为.15-30 0C，优选在室温下进行。
7.权利要求1的方法，其中步骤(2)中的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硼酸、三氟甲磺酸或冰醋酸，优选冰醋酸。
8.权利要求1的方法，其中步骤(2冲的还原剂选自NaBH4、Na2S03、还原性铁粉或锌粉，优选还原性铁粉或锌粉。
9.权利要求1的方法，其中步骤(2)中的反应温度为80-110°C，优选95°C;反应时间为.12h 至 36h，优选 24h。
10.权利要求2的方法，其中所述极性非质子化溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、.1，4-二氧六环或其混合物，优选乙腈或四氢呋喃；所述缚酸剂选自三乙胺、六氢吡啶、N-甲基吗啉或二异丙基 乙胺，优选三乙胺。
【文档编号】C07D401/12GK103951651SQ201410111299
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2014年3月24日 优先权日:2014年3月24日
【发明者】刘斌, 李国弢, 袁慧星, 向闯南, 马亚平, 袁建成 申请人:翰宇药业（武汉）有限公司