一种雷贝拉唑肠溶微丸及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种雷贝拉唑肠溶微丸及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
【背景技术】
[0002] 雷贝拉唑钠化学名称为2-[[[4-(3_甲氧基丙氧基)-3_甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺 酰基]-IH-苯并咪唑钠。遇光、热、酸均不稳定，易分解使药物失去活性，故制成口服制剂应 避免与胃酸接触。雷贝拉唑钠主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、 卓-艾氏（Zollinger-Ellison)综合征（胃泌素瘤）。辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根 除幽门螺旋杆菌，属消化系统疾病。本品在胃壁细胞中酸性条件下转化成为活性形式(亚磺 酰基形式），通过修饰质子栗(H +,K+-ATP酶）的巯基，抑制H+'K+-ATP酶的活性并抑制胃酸分 泌。
[0003] 专利 1^20101210684卩2162449、恥2010006904、恥2010004571、〇附01580520等，详 细描述了雷贝拉唑钠化合物的制备过程。中国专利CN101143143提供了一类治疗胃食管返 流疾病与功能性消化不良的药物，包括雷贝拉唑的中性形式或碱性盐形式，以及其光学纯 立体异构体或其活性代谢物。
[0004] 雷贝拉唑钠是日本卫材公司开发的新品种，于1997年首先在日本上市，1999年本 品在美国上市，商品名为Pariet，剂型为肠溶片。肠溶片剂整片吞服困难，且容易被患者咬 破而失去活性作用。体内释放不均，易产生突释。
[0005] 雷贝拉唑是一种治疗胃酸过多、胃溃疡和十二指肠溃疡的特效药，普通的雷贝拉 唑肠溶片、雷贝拉唑肠溶胶囊在体内释放曲线与十二指肠吸收速度不一致，导致释放后雷 贝拉唑在肠道内停留时间较长而降解，导致生物利用度低，疗效有所降低。再者普通肠溶 片、肠溶胶囊是以完整的形式经过胃后进入十二指肠，由于体积较大，在十二指肠内一段时 间有不舒适感觉。
[0006] 肠溶微丸胶囊较已上市的肠溶片或普通肠溶胶囊具有显著优势。中国申请号为 201010603181 ·9、201110051209·7、201310191057·Χ、201510423522· 7 等专利申请中均公开 了一种雷贝拉唑钠肠溶微粒(或微丸)及其制备方法。
[0007] 上述专利方法的缺点或不足如下：
[0008] 专利申请号201010603181.9,其载药层由雷贝拉唑钠、羟丙甲基纤维素和滑石粉 组成，载药层组分简单，易氧化，影响药品的含量及稳定性。
[0009] 专利申请号201110051209.7，（ 1)空白丸芯，其为上述肠溶微粒的最内层结构；（2) 载药层，其包覆于上述空白丸芯外，由载药层组合物制成，该组合物包含药物活性成分雷贝 拉唑钠、粘合剂和PH值调节剂；（3)隔离衣层，其包覆于上述载药层外，由隔离衣层组合物制 成，该组合物包含粘合剂、遮光剂和抗粘剂；和(4)肠溶衣层，其包覆于上述隔离衣层外，由 肠溶衣层组合物制成，该组合物包含肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂和阻滞剂。载药层使用 PH值调节剂，隔离层使用遮光剂，对药品稳定性有一定提高，但是在抗氧化方面还有待加 强。
[0010]专利申请号201310191057.X，所述含药丸芯包含雷贝拉唑钠、填充剂、粘合剂、崩 解剂和碱化剂，所述隔离层包含阻滞剂、粘合剂、抗粘剂和遮光剂，含药丸芯使用PH值调节 剂，隔离层使用遮光剂，对药品稳定性有一定提高，但是在抗氧化方面还有待加强。
[0011]专利申请号201510423522.7，所述含药层包括雷贝拉唑钠、粘合剂和pH调节剂，隔 离层总量为100%计，所述雷贝拉唑钠肠溶微丸的隔离层包含10~30%的阻滞剂、40~65% 的粘合剂和25~45%的抗粘剂。含药层利用碱化剂调节pH，隔离层仅含阻滞剂，稳定效果 差。
【发明内容】
[0012]为了克服上述现有技术的不足，本发明提供一种雷贝拉唑肠溶微丸、胶囊及其制 备方法。本发明通过在载药层、隔离层使用抗氧化剂、稳定剂，从而保证了本发明制剂的稳 定性。本发明制备的胃溶性雷贝拉唑肠溶微丸胶囊胶囊壳在胃内及时溶解释放出Φ0.6_ 1. Omm的肠溶微丸，该微丸随后缓慢进入十二指肠，由于肠溶微丸体积微小，人体感觉舒适。 而且本法采用的工艺技术适当控制微丸肠溶性和药物的释放速度，使药物释放曲线和肠道 吸收药物的速度曲线一致，药物在肠道内以游离状态存在的时间短，降解也相对较少，生物 利用度高，临床试验表明显效率更高、更稳定、有效期更长，方便患者服药。
[0013]本发明技术方案如下：
[0014] -种雷贝拉唑肠溶微丸，从内到外包括空白丸芯、载药层、隔离衣层、肠溶衣层，其 中载药层增重为25%-30%，隔离衣层增重为22%-27%，肠溶衣层增重为13%-17%，其中， 载药层由雷贝拉唑或雷贝拉唑钠、蔗糖、羟丙基甲基纤维素(E-8)、亚硫酸氢钠和十二烷基 硫酸钠组成;隔离衣层由羟丙基甲基纤维素(E-8 )、聚乙二醇-6000、钛白粉和磷酸氢二钠组 成;肠溶衣层由丙烯酸树脂C型(L-30D)、聚乙二醇-6000和滑石粉组成。
[0015] 上述雷贝拉唑肠溶微丸，其中：
[0016] 优选地，所述原料雷贝拉唑或雷贝拉唑钠的粒度为小于160微米，更优选为100-130微米。
[0017] 优选地，所述空白丸芯可以采用本领域常规的不和本发明活性成分发生反应的丸 芯，其崩解速度至少要满足本领域常规的技术要求，本发明可以根据制备不同规格的产品 而选择相应不同粒径的空白丸芯。本发明优选的空白丸芯是淀粉空白丸芯、微晶纤维素空 白丸芯或蔗糖空白丸芯；更优选为蔗糖空白丸芯。所述空白丸芯的粒径优选为0.3-0.9mm， 更优选为〇. 4-0.7mm;更进一步优选为粒径Φ 0.4-0.7mm的鹿糖空白丸芯。
[0018] 优选地，所述雷贝拉唑肠溶微丸制备过程中使用的溶剂为乙醇或者水，或者两者 任一比例混合。
[0019 ] 优选地，所述雷贝拉唑肠溶微丸粒径为Φ 0.6-1.0mm。
[0020]优选地，所述雷贝拉唑肠溶微丸以制成1000粒成品计，其处方如下：
[0022]载药层：
[0023]
[0025]隔尚衣层：
[0027]肠溶衣层：
[0029] 本发明上述雷贝拉唑肠溶微丸的处方是按制成1000粒(20mg/粒)或2000粒（IOmg/ 粒)雷贝拉唑肠溶微丸的胶囊设计的，按此处方同比例缩小0.5倍至至少放大1000000倍的 生产处方范围仍属于本发明所涵盖的范围。
[0030] 本发明还提供上述雷贝拉唑肠溶微丸的制备方法，优选地，所述雷贝拉唑肠溶微 丸制备过程中使用的溶剂为乙醇或者水，或者两者任一比例混合。
[0031] 上述雷贝拉唑肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：
[0032] 将载药层组合物包覆于空白丸芯上，制得载药丸芯；
[0033] 将所述载药丸芯用隔离衣层组合物包衣，制得带隔离衣层的载药丸芯；
[0034] 将所述带隔离衣层的载药丸芯用肠溶衣层组合物包衣，制得肠溶微丸。
[0035] 上述制备方法进一步包括以下步骤:将所述肠溶微丸灌装胶囊;或将所述肠溶微 丸与药学上可接受的辅料混合而制备雷贝拉唑或雷贝拉唑钠肠溶口崩片。例如按上述处方 制成1000 粒(20mg/粒)或2000粒(IOmg/粒)雷贝拉唑肠溶微丸胶囊。例如选用11号胶囊。
[0036] 具体地，上述雷贝拉唑肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：
[0037] Sl制备载药层：
[0038] 11)用纯化水溶解处方量的蔗糖、亚硫酸氢钠、十二烷基硫酸钠；
[0039] 12)用纯化水溶胀处方量的羟丙基甲基纤维素(E-8)，加入处方量的乙醇使其充分 溶解；
[0040] 13)将步骤11)和12)制成的两种溶液混合，加入处方量的雷贝拉唑或雷贝拉唑钠， 充分混合均勾；
[0041] 14)将处方量的空白丸芯（优选蔗糖丸芯)置于底喷流化包衣机中预热到30°C，将 步骤3)制成的含药溶液均匀喷包在空白丸芯(优选蔗糖丸芯)上；
[0042] 15)药液喷完后干燥、过20目筛，制得载药丸芯；
[0043] S2制备隔离衣层：
[0044] 21)用纯化水溶解处方量的羟丙基甲基纤维素(E-8);
[0045] 22)用纯化水溶解处方量的聚乙二醇6000、钛白粉、磷酸氢二钠；
[0046] 23)将步骤21)和22)两种溶液混匀，加入乙醇混均，过胶体磨，制得隔离衣层材料；
[0047] 24)将步骤Sl制备的载药丸芯再次置于底喷流化机内，通风预热到30°C;
[0048] 25)将步骤23)制得隔离衣层材料喷雾包在丸芯上，用完包衣材料；
[0049] 26)包衣后干燥，过筛除去细粉，制得带隔离衣层的载药丸芯；
[0050] S3制备肠溶衣层：
[00511 31)用水溶解处方量的聚乙二醇-6000、滑石粉；
[0052] 32)将处方量的丙烯酸树脂C型加入步骤31)制得的溶液中，充分搅拌均匀(优选20 分钟），制得肠溶衣层材料；
[0053] 33)将步骤S2制备的带隔离衣层的载药丸芯再次置于底喷流化包衣机中，通过底 喷流化包衣上肠溶衣层材料；
[0054] 34)包完肠溶衣层材料后，干燥、过筛除去细粉，得完整的肠溶微丸。
[0055] 上述雷贝拉唑肠溶微丸的制备方法，其中：
[0056] 优选地，步骤Sl制备载药层中步骤14)操作参数如下：
[0059]优选地，步骤S2制备隔离衣层中步骤24)及25)操作参数如下：
[0060]
[0061]优选地，步骤S3制备肠溶衣层中步骤33)操作参数如下：
[0063] 本发明处方是按制成1000粒（20mg/粒)或2000粒（I Omg/粒)雷贝拉唑肠溶微丸胶 囊设计，按此处方同比例缩小0.5倍至放大1000000倍的生产处方范围仍属于本