一种托匹司他控释片及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化药控释片剂的技术领域，尤其涉及一种托匹司他控释片，本发 明还涉及该控释片的制备方法。
【背景技术】
[0002] 尿酸为嘌呤核苷酸代谢的正常产物，当尿酸生成过多和尿酸排泄减少时，血中尿 酸升高超过正常范围即形成高尿酸血症;血中过多的尿酸主要沉积于关节、软骨、皮下软组 织及肾脏，引起关节炎和肾脏病变等综合临床表现，即称之为痛风，故高尿酸血症及尿酸在 器官组织内沉积是痛风的基本发病机制。而导致尿酸升高的病因较为复杂，可分为原发性 和继发性两大类。
[0003] 随着人们生活水平的提高，营养条件的改善，摄入动物蛋白、脂肪的增加及生活行 为的改变(饮酒、吸烟等），高尿酸血症和痛风的发病率逐渐上升，发病年龄提前，高尿酸血 症可引起痛风性急性关节炎反复发作、痛风石形成、痛风石性关节炎和关节畸形，累及肾脏 引起慢性间质性肾炎和尿酸肾结石形成，常增加患者痛苦，并严重影响患者生活质量。
[0004] 目前，我国痛风患者仍不断增加，且呈现出向低龄化蔓延的趋势，因此抗痛风类药 物在我国市场潜力很大，但目前市场上的抗痛风类药物多为老药，虽价格低廉但副作用明 显，如果有新的药物适时推出，市场前景将非常可观。
[0005] 托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿 酸的作用更强大、持久，因此本品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。与别嘌呤醇相比有两 个优势：1)别嘌呤醇只对还原型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用，而托匹司他对氧化型和还原 型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久;2)由于别嘌 呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响，因此别嘌呤 醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，由此也带来由于药物蓄积所致的 严重甚至致命的不良反应。而托匹司他为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，因此具有更好的 安全性。
【发明内容】
[0006] 目前我国市场上主要有托匹司他的口服片剂、片剂，以及注射液，口服片剂和片剂 虽然服用方便，但受到崩解、药物释放等因素的影响，吸收效果不理想，而注射液虽然疗效 快，但携带、使用都不方便，并且托匹司他在水溶液中并不稳定。
[0007] 近年来，控释片的研究与开发逐渐受到重视，控释片是按零级速率规律释放，释药 不受时间影响恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，"峰谷"波动更小，直至基本吸收完 全。控释片可以使患者减少服药次数，给药频率比普通制剂减少一半，方便患者长期服药， 显著提高患者服药的顺应性，通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓 度平稳，避免或减小峰谷现象，有助于降低药物的毒副作用和提高疗效，降低药物在胃肠道 的局部浓度，减小刺激性。
[0008] 为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一 种托匹司他控释片，该控释片质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。
[0009] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案： (1) 一种托匹司他控释片，由含药片芯和包裹在其外包衣膜层组成，所述含药片芯包括 托匹司他、填充剂和渗透压活性物质，所述包衣膜层包括控释材料、增塑剂和致孔剂。
[0010] (2)按照权利要求1所述的托匹司他的控释片，其特征在于控释部分由速释和控释 两部分组成，其中速释部分含托匹司他2~5mg，控释部分含托匹司他10~15mg。
[0011] (3)按照权利要求2的控释片，其中速释部分含托匹司他5mg，控释部分含托匹司他 15mg〇
[0012] (4)按照权利要求1所述的托匹司他控释片，其特征在于:所述填充剂为乳糖;所述 渗透压活性物质为氯化钠;所述控释材料为乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯醇中的至少 一种;所述增塑剂为柠檬酸三乙酯;所述致孔剂为糊精。
[0013] (5)按照权利要求4所述的托匹司他控释片，其特征在于:所述控释材料为乙基纤 维素和甲基纤维素。
[0014] (6)按照权利要求4所述的托匹司他控释片，其特征在于:所述乙基纤维素与所述 甲基纤维素的重量比为2:1。
[0015] 本发明的托匹司他控释片可以按下述方法制备： (1) 取托匹司他、填充剂与渗透压活性物质混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成软材， 18~24目筛制粒，干燥后压片，得到含药片芯； (2) 用80%的乙醇溶解控释材料、增塑剂和致孔剂，制成控释包衣液； (3) 将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的含药片芯表面，干燥后得到托匹 司他控释片。
[0016] 本发明的托匹司他控释片具有以下有益效果： (1)本发明的控释片进入人体后速释部分迅速释放，达到一定的血药浓度，控释部分缓 慢释放，维持一定的血药浓度，不但能起到良好的药效又能有效避免药物副作用。
[0017] (2)本发明具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、稳定性好、服用方便等优点，从 而减少服用药物给患者带来的副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生 产。
【具体实施方式】
[0018] 下面结合实施例对本发明的【具体实施方式】作进一步描述，本发明的优点和特点将 会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。 本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的 细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0019] 实施例1 处方1(按1000片计） 托匹司他 20g 乳糖 32g 氯化钠 40g 乙基纤维素 50g 柠檬酸三乙酯 30g 糊精 30g 制法： (1)取托匹司他、填充剂与渗透压活性物质混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成软 材，18~24目筛制粒，干燥后压片，得到含药片芯； (2) 用80%的乙醇溶解控释材料、增塑剂和致孔剂，制成控释包衣液； (3) 将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤（1)制备好的含药片芯表面，干燥后得到托 匹司他控释片。
[0020] 实施例2 处方2(按1000片计） 托匹司他 20g 乳糖 32g 氯化钠 40g 甲基纤维素 50g 柠檬酸三乙酯 30g 糊精 30g 制法同实施例1。
[0021 ] 实施例3 处方3(按1000片计） 托匹司他 20g 乳糖 32g 氯化钠 40g 聚乙稀醇 50g 柠檬酸三乙酯 30g 糊精 30g 制法同实施例1。
[0022] 实施例4 处方4(按1000片计） 托匹司他 20g 乳糖 32g 氯化钠 40g 乙基纤维素 50g 甲基纤维素 25g 柠檬酸三乙酯 30g 糊精 30g 制法同实施例1。
[0023] 实施例5 处方5(按1000片计） 托匹司他 20g 乳糖 32g 氯化钠 40g 乙基纤维素 25g 甲基纤维素 25g 聚乙烯醇 25g 柠檬酸三乙酯 30g 糊精 30g 制法同实施例1。
[0024] 试验例1托匹司他控释片的制备 按下表的原辅料，按上述制备方法，每个实施例分别制得的托匹司他控释片。其中，7" 代表未使用。
[0025] 试验例2体外释放度试验 按照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2015版四部通则0931第一法)测定，模拟体内 消化道条件，温度控制在37°C ±0.5°C，以脱气的新鲜纯化水为释放介质，使用pH 3~8的磷 酸盐缓冲液，对托匹司他控释片进行药物释放速率试验，分别在l、2、4、6、8、12h取样，照紫 外-可见分光光度法(《中国药典》2015版四部通则0401)，测定吸光度，根据标准曲线计算累 计释放度。
可以看出，本发明所制得的托匹司他控释片可恒速、均匀释放，可维持较长时间的药物 有效血药浓度，减少服药次数;其中实施例4的托匹司他控释片在12小时内释放均匀，在第 12小时可达到较高的释放度，说明使用乙基纤维素和甲基纤维素(重量比为2:1)为控释材 料所制成的托匹司他控释片效果最佳，本处方制备工艺简单，质量稳定可靠，可以满足工业 化大生产的要求。
【主权项】
1. 一种托匹司他控释片，由含药片芯和包裹在其外包衣膜层组成，所述含药片芯包括 托匹司他、 填充剂和渗透压活性物质，所述包衣膜层包括控释材料、增塑剂和致孔剂。2. 按照权利要求1所述的托匹司他控释片，其特征在于控释部分由速释和控释两部分 组成，其中速释部分含托匹司他2~5mg，控释部分含托匹司他10~15mg。3. 按照权利要求2所述的托匹司他控释片，其中速释部分含托匹司他5mg，控释部分含 托匹司他15mg。4. 按照权利要求1所述的托匹司他控释片，其特征在于:所述填充剂为乳糖;所述渗透 压活性物质为氯化钠;所述控释材料为乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯醇中的至少一种； 所述增塑剂为柠檬酸三乙酯;所述致孔剂为糊精。5. 按照权利要求4所述的托匹司他控释片，其特征在于:所述控释材料为乙基纤维素和 甲基纤维素。6. 按照权利要求4所述的托匹司他控释片，其特征在于:所述乙基纤维素与所述甲基纤 维素的重量比为2:1。7. 本发明的托匹司他控释片可以按下述方法制备： (1) 取托匹司他、填充剂与渗透压活性物质混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成软 材，18~24目筛制粒，干燥后压片，得到含药片芯； (2) 用80%的乙醇溶解控释材料、增塑剂和致孔剂，制成控释包衣液； (3) 将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的含药片芯表面，干燥后得到托 匹司他控释片。
【专利摘要】本发明公开了一种托匹司他控释片及其制备方法，本发明的托匹司他控释片由含药片芯和包裹在其外包衣膜层组成，所述含药片芯包括托匹司他、填充剂和氯化钠，所述包衣膜层包括控释材料、增塑剂和致孔剂，制备时在含药片芯外裹上包衣膜层即得。本发明的特征在于控释片由速释和控释两部分组成，本发明的控释片进入人体后速释部分迅速释放，达到一定的血药浓度，控释部分缓慢释放，维持一定的血药浓度，不但能起到良好的药效又能有效避免药物副作用。本发明具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、稳定性好、服用方便等优点，从而减少服用药物给患者带来的副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。
【IPC分类】A61K47/32, A61P19/06, A61K9/22, A61K47/38, A61K9/32, A61K9/36, A61K31/4439
【公开号】CN105434389
【申请号】CN201510886865
【发明人】王明刚, 陈阳生, 任莉, 刘晓霞, 孙桂玉, 翟翠云, 汪泓
【申请人】青岛正大海尔制药有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月7日