醋氯芬酸分散片及制备方法
【专利说明】
[0001]技术领域:本发明涉及治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎等引起的疼痛和炎症症状的、各类炎症引起间歇性疼痛的药物，尤其是醋氯芬酸分散片及制备方法。
[0002]【背景技术】:非留体消炎药(NSAID)能有效地缓解关节炎的疼痛和炎症，但NSAID的疗效却不完全相同，有些药物对软骨形成起中性或促进作用，有些药物甚至会阻碍软骨组织再生。
[0003]
【发明内容】
:本发明的目的是提供配方独特、分散性好，工艺操作简便，质量可控，结果符合国家标准的醋氯芬酸分散片及制备方法，它克服了其它药物存在的吸收慢、生物利用度低的缺点，本发明的目的是这样实现的，它是由醋氯芬酸20_180g、微晶纤维素l_40g、微粉硅胶l_40g、低取代羟丙基纤维素l-40g、阿司帕坦l-16g、硬脂酸镁l-3g、交联聚维酮10-90g、羧甲淀粉钠6-22g制成;其制备方法是:第一步，将醋氯芬酸原料药、其它辅料分别粉碎，过100目筛;第二步，称取处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠置高速混合机中混合均匀;第三步，称取处方量醋氯芬酸、阿司帕坦及微粉硅胶置高速混合机中混匀;第四步，将第三步骤的混合物料加入第二步中的混合物料中，混匀后制软材;第五步，用32目筛制粒，制粒后60—80°C干燥3-4小时;干燥后24目筛整粒;第六步，加入硬脂酸镁置三维混合机中总混均匀;第七步，化验中间体含量;第八步，压片;第九步，包装；成品全检;成品入库。
[0004]本品为醋氯芬酸的白色或类白色分散片，每片含醋氯芬酸lOOmg。本品含醋氯芬酸应为标示量的95.0%?105.0%。
[0005]醋氯芬酸分散片处方筛选:辅料的选择:根据醋氯芬酸分散片为白色或类白色片，分散均匀性能好和溶出度较快的特点要求，选用微晶纤维素为稀释剂;低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠为崩解剂;阿司帕坦为矫味剂;微粉硅胶和硬脂酸镁为润滑剂。
[0006]主药的处理:醋氯芬酸难溶于水，将其粉碎过100目筛，可减少粒度，增加醋氯芬酸的分散性，提高溶解度，提高生物利用度，在体内迅速吸收快速起效。
[0007]处方筛选:以片剂的外观及硬度、口感、分散均匀性、溶出度为质量指标，在初步处方工艺研究的基础上，对处方中各辅料作了选择。
[0008]质量研究:①本品质量标准中规定的鉴别、检查、含量测定等内容认为可以较好地控制其质量。含量测定采用HPLC法，分离度好，操作简便，灵敏度高，结果准确，回收率试验证明，辅料对含量测定无影响。
[0009]②进行了稳定性试验，由影响因素试验显示本品对光和高温均比较稳定；加速试验表明，本品在恒温、恒湿条件下放置6个月，室温留样观察24个月，各项指标无明显变化，长期试验36个月，样品的性状、分散均匀性、有关物质、溶出度、含量等各项指标均在合格范围内，说明本品在2年内是稳定的。
[0010]主要药效学研究:醋氯芬酸主要药效学研究表明:一次口服给予醋氯芬酸(Ace)
2.5-10mg/kg剂量，能明显对抗角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀，注射角叉菜胶后2和3小时ED5q 值分别为 6.98(5.08—9.57)和5.07(4.03—6.38)mg/kg ； 5.0—20.0mg/kg 剂量可明显改善二甲苯引起的小耳廓肿胀，其m)5Q值为9.49(7.64—11.79)mg/kg;其效果与相应的双氯芬酸钠(Die)相当，证明其有抗炎作用。1.g给予0.625—2.500mg/kg剂量醋氯芬酸(Ace)后，能明显对抗硝酸银引起的大鼠关节疼痛，2和3小时的ED5Q值均为0.78(0.43-1.42)mg/kg;1.5-6.0mg/kg剂量醋氯芬酸，可使小鼠平均扭体次数明显减少，潜伏期显著延长，镇痛ED50值为 2.07(1.64-2.62)mg/kg，与 Die 镇痛 ED5q 值 3.47(2.65-4.54)mg/kg 相近;其效果与双氯芬酸钠(Di c )相当，证明有较强的镇痛作用。
[0011 ]毒理学研究:重复给药毒性:大鼠连续经口给药1个月，剂量分别为15、50和lOOmg/kg/日，结果仅见100mg/kg/日组动物出现死亡，并伴有大便潜血。组织病理学检查可见该组动物出现胃或肠道粘膜刺激性反应。与其它非留体类抗炎药类似，试验动物对本品的耐受性较差。另外，动物与人的药代动力学差异导致其潜在毒性难以判断，但大鼠(能将醋氯芬酸代谢为双氯芬酸)和猴(有一部分为未代谢的原型药)最大耐受剂量下给药的毒理试验结果显示，本品未见非留体类抗炎药常见毒性以外的其他毒性。
[0012]遗传毒性:本品遗传毒性试验结果阴性。
[0013]生殖毒性:抗炎药抑制前列腺素合成的作用可能导致严重的胚胎毒性。本品能抑制子宫收缩，从而导致分娩延迟;可引起子宫内胎儿动脉导管狭窄或闭锁，导致新生儿肺动脉高压和呼吸功能不全。抗炎药还能抑制胎儿血小板功能并影响其肾功能，导致羊水过少和新生儿无尿症，因此，在妊娠最后3个月禁止使用抗炎药。在妊娠的中、早期，本品同样会影响胎儿发育。目前尚不清楚本品是否经人的乳汁排泄，因此，除非医生认为必要时，哺乳期妇女不应使用本品。
[0014]致癌性:在小鼠和大鼠进行的致癌性研究中未见本品有致癌作用。
[0015]药代动力学:(1)吸收:口服后醋氯芬酸可迅速完全吸收，其生物利用度几乎达100%。血药浓度达峰时间为用药后1.25至3小时。与食物同服达峰时间延长，但吸收不受食物影响。
[0016](2)分布:醋氯芬酸蛋白结合率高(>99.7%)。醋氯芬酸透进滑膜液，其浓度达血浆药物浓度的60%。分布容积近30L。
[0017](3)排泄:平均血浆消除半衰期为4?4.3小时，清除率约为5L/h。近2/3药物主要以结合形式的羟基化代谢物通过尿排泄，原型药物仅占药物剂量的1%。
[0018]醋氯芬酸很可能通过CYP2C9代谢为4-0H醋氯芬酸，其临床活性极微，在许多代谢物中，已检测到双氯芬酸和4-0H双氯芬酸。
[0019]部分临床研究结果:一项多中心双盲随机临床研究，比较本品与双氯芬酸对膝骨关节炎的疗效，治疗12周，两个治疗组的症状均有明显改善;对初始畸形弯曲的患者，本品与双氯芬酸比较，治疗4周，在改善膝弯曲方面，本品更有效，说明本品的起始作用更快。通过2周的研究，发现本品组需要加用扑热息痛的患者明显少于双氯芬酸组。主观评价研究结果显示，改善剧烈疼痛，本品有效率为71%，对照品为59%。
[0020]另一项多中心双盲研究对本品与酮洛芬的抗类风湿关节炎疗效进行评价。两组对临床症状均有明显改善。本品在开始治疗的15天内，对症状改善具有临床统计学意义。
[0021]两项临床研究也评价了其耐受性，本品治疗组出现胃肠道不良反应的较所对比的其它任一种NSAIDs为少，ΙΠ期临床试验就本品与其它NSAIDs(双氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、炎痛喜康及替诺喜康)比较，本品对胃肠道的不良反应明显较低。