一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
【背景技术】
[0002] 苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，左旋体钙离子拮抗活性是右旋体的 1000倍，是消旋体的两倍。苯磺酸左旋氨氯地平是苯磺酸氨氯地平的左旋体，是1，4-二氢[!比 啶类钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂，是目前治疗高血压病常用药物。苯磺酸左旋氨氯地平 为白色或类白色粉末，在甲醇、乙醇中易溶，在水中微溶；其英文名称为Levamlodipine Besylate，化学名称为（S)-(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4_ 二氢 _6-甲基-3,5-吡啶二駿酸酯苯横酸盐，分子式为020!125%0501*06!16033，分子量为 567.05。临床应用苯磺酸左旋氨氯地平片主要具有两种作用:一种作用是治疗高血压病，用 于轻度和中度的高血压患者(单独或与其他药物合并使用）。另一种作用是治疗心绞痛，尤 其自发性心绞痛(单独或与其他药物合并使用）。苯磺酸左旋氨氯地平具有许多独特性质而 与其它钙拮抗剂有所不同，表现为长效、缓慢吸收，逐渐产生血管扩张效应。降血压和抗心 绞痛作用时间长，每日服用一次即可，作用时间可维持近24小时。副作用比较轻微，病人一 般都能耐受，因而越来越广泛地应用于临床。
[0003] 苯磺酸左旋氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑 肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速 率，因此药理作用逐渐产生。苯磺酸左旋氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑 肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。苯磺酸左旋氨氯地平缓解心绞痛的准确机制尚不明 确，但可能在运动时，苯磺酸左旋氨氯地平通过降低外周阻力（后负荷)减少心脏做功和速 率血压乘积，减少心肌需氧治疗劳力型心绞痛;通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血 栓素 A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区供血治疗自发性心绞痛。
[0004] CN105106161A，制备苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体，分散体含有苯磺酸左旋氨 氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、大豆磷脂。
[0005] CN104257619A，通过将稀释剂和崩解剂加入粘合剂后，采用湿法混合制粒;干燥、 整粒;然后将苯磺酸左旋氨氯地平乙醇溶液喷入上述颗粒并加入外加辅料，混合，常温下干 燥;压片。
[0006] CN102697743B，微晶纤维素、硫酸钙、羟丙纤维素、硬脂酸镁。不含乳糖，制剂工艺 简单，有关物质少，仍能保持较高溶出性能以及较高稳定性。
[0007] 但以上专利，均未从根本上解决苯磺酸左旋氨氯地平见光易分解的问题。
【发明内容】
[0008] 现有技术中，为保证药物对光的稳定性，仅加入遮光剂和在包装上避光外，并未彻 底解决生产过程中对光不稳定的问题。针对现有技术的缺陷，发明人拟提供一种稳定性好 的苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
[0009]发明人考虑到，苯磺酸左旋氨氯地平对光稳定性差，不论添加何种辅料，在片剂生 产过程中，均可能降解，除非药物本身对光稳定性好，因此，发明人计划通过工艺技术，以提 高苯磺酸左旋氨氯地平原料对光的稳定性。
[0010]现有技术中，均是通过加入遮光剂或者生产过程中尽量避光来保证药物的稳定 性，难以彻底解决上述问题。
[0011] 发明人尝试加入一种稳定剂，经过大量实验，均不能很好的改善。意外的，发明人 考虑苯磺酸左旋氨氯地平的光降解与其表面积有关，如果减少其表面积，则应该会提高稳 定性，结果证明了发明人的猜想，但是仍有降解。
[0012] 进一步的，发明人创造性考虑到将微晶纤维素、薄荷脑与氨氯地平碱制备成微丸 后，加入到乙醇中，薄荷脑溶于乙醇形成空洞，然后在此体系中加入苯磺酸，酸液通过空洞 进入微丸内部，左旋氨氯地平碱与酸液反应形成苯磺酸左旋氨氯地平，过滤，干燥，得到含 有苯磺酸左旋氨氯地平的微晶纤维素微丸，相当于苯磺酸左旋氨氯地平包裹在微晶纤维素 空洞中。该技术制备的微丸由于苯磺酸左旋氨氯地平原料被包裹在微晶纤维素微丸中，光 稳定性良好。
[0013] 具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
[0014] 本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂，具体为将微晶纤维素、薄荷脑与左 旋氨氯地平碱制备成微丸后，加入到乙醇或乙醇溶液中浸泡;之后滤出微丸，加入到苯磺酸 水溶液中，搅拌，过滤，干燥，得到含有苯磺酸左旋氨氯地平的微晶纤维素微丸;然后和药学 上可接受的辅料混合，压片而成。
[0015] 所述的左旋氨氯地平碱与微晶纤维素的重量比为1:5-30。
[0016] 所述的左旋氨氯地平碱与微晶纤维素的重量比为1:15。
[0017] 所述的薄荷脑与微晶纤维素的重量比为1:5-12。
[0018] 所述的薄荷脑与微晶纤维素的重量比为1:8。
[0019] 所述的左旋氨氯地平碱与苯磺酸的重量比优选为100:38-200。
[0020] 所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。
[0021 ]所述的填充剂为乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种。
[0022] 所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基 纤维素中的一种或多种。
[0023] 所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
[0024] 与现有技术相比，本发明具有如下优势：
[0025] 1)药物被包封在微晶纤维素空洞中，稳定性大大提高；
[0026] 2)制备工艺简单，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0027]以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本 发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在 本发明范围之内。
[0028] 实施例1 左旋氨氯地平碱 IOg 微晶纤维素 50g 薄荷脑 1雜 乙醇 300g
[0029] 苯磺酸 4.5g 水 100g 羧甲基淀粉钠 20g 乳糖 50g 硬脂酸镁 lg_
[0030] 制备工艺：
[0031 ]按处方量，将微晶纤维素、薄荷脑与左旋氨氯地平碱制备成微丸后，加入到乙醇中 浸泡1小时，之后滤出微丸，加入到苯磺酸水溶液(将处方量的苯磺酸溶于处方量的水）中， 搅拌半小时，过滤，干燥，得到含有苯磺酸左旋氨氯地平的微晶纤维素微丸;然后和羧甲基 淀粉钠、乳糖、硬脂酸镁混合，压片而成。
[0032] 实施例2 左旋氨氯地平碱 IOg 微晶纤维素 3 OQg 薄荷脑 25g 乙醇 650g
[0033] 苯磺酸 9g 水 3()0g 交联聚维酮 IOg 乳糖 50g 硬脂酸镁 Ig
[0034] 制备工艺：
[0035] 按处方量，将微晶纤维素、薄荷脑与左旋氨氯地平碱制备成微丸后，加入到乙醇中 浸泡半小时，之后滤出微丸，加入到苯磺酸水溶液(将处方量的苯磺酸溶于处方量的水）中，