专利名称：：一种制备醋氯芬酸的改进方法
技术领域：
：本发明涉及一种非甾体抗炎镇痛药物的制备方法，尤其涉及一种醋氯芬酸的制备方法。醋氯芬酸(Aceclofenac)化学名为2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸，化学结由西班牙Almirallprodesfarma制药公司研发，1992年首先在西班牙上市，1998年收入欧洲药典和英国药典，本品是口服强效非甾体抗炎药，适用于治疗各种风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和脊椎炎，也适用于各种疾病引起的疼痛和发热，是治疗急慢性疼痛、抗炎的安全可靠药物，并且具有较强的消炎镇痛而少有常规消炎镇痛药的胃肠道副作用，临床用量越来越大。关于醋氯芬酸的工艺合成路线国内外有很多报道，多为以双氯芬酸钠或双氯芬酸为起始原料，分别采用苯甲基、环烷基、吡喃基或叔丁基保护下縮合、脱保护的方法制得，由于双氯芬酸钠易于发生縮合反应，大多以其为起始原料进行反应。如US4548952提供了一种醋氯芬酸的制备方法，用双氯芬酸钠先与a-卤代乙酸苄酯反应后经Pd/C催化脱节基制得，然后钯碳氢化脱去苄基得到醋氯芬酸，总收率仅为35%，由于钯碳价格较高，合成醋氯芬酸成本高，并且氢化催化危险性大，不利于大生产。W09962865用双氯芬酸钠与a-卤代乙酸三卤代乙酯反应后在酸及锌粉催化下水解制得，收率达90%，但原料不易得，按此专利提供的方法反复试验，反应很慢，达不到文献所提到的效果。W09955660提供了醋氯芬酸的另一种制备方法，用双氯芬酸钠反应得双氯芬酸的季胺盐，与a-卤代乙酸酯反应在酸性条件下水解制得，收率大于80%。
背景技术：
：构式如下:CN200710019221.3公开了一种醋氯芬酸的制备方法，用双氯芬酸酸和三乙胺反应后与溴乙酸叔丁酯酯化、采用甲酸酸解醋氯芬酸叔丁酯(2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯)，制备醋氯芬酸，甲酸的选择性酸解效果一般，副反应相对多，两步收率只有74.8%。《中国医药工业杂志》文章编号1001-8255(2005)07-0393-02提供的醋氯芬酸的合成中，提到利用双氯芬酸钠、氯乙酸叔丁酯和乙腈回流反应24小时得到醋氯芬酸叔丁酯，然后盐酸酸解醋氯芬酸叔丁酯得到醋氯芬酸，总收率82%。反应路线如下此方法盐酸选择性酸解效果较差且反应较慢，可能由于盐酸不溶于甲苯而成为非均相反应造成，达不到文献报道的效果。《中国医药工业杂志》文章编号1001-8255(2008)06-0408-02醋氯芬酸的合成中，利用双氯芬酸钠、氯乙酸叔丁酯和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)回流反应得到醋氯芬酸叔丁酯，再在冰乙酸和无水三氯化铝无水条件下酸解得醋氯芬酸，收率81%,此方法成酯后不加精制直接酸解，由于杂质较多，产物纯度和收率均不高，且反应的催化剂无水三氯化铝容易吸潮变质，不易保存，对反应条件要求高。CN200710019220.9公开了一种醋氯芬酸苄酯的制备方法，利用双氯芬酸和溴乙酸苄酯反应制得。在醋氯芬酸的制备中关键是选择合适的保护基，既能很好的保护羧基参与縮合反应，又能较方便的脱保护，因为縮合成酯后酸解脱保护过程中，存在两个易于断裂的烷氧中心，采取一种简易有效的措施进行选择性酸解是问题的关键所在。
发明内容本发明的目的在于提供一种醋氯芬酸合成的改进方法。针对现有技术存在的以上缺陷，由于縮合的过程中存在保护基易脱落及酸解选择性差引起副反应，从而导致收率普遍较低的问题，本发明通过筛选原料及配比，在反应中引入合适的催化剂，提高了反应的速度和反应的选择性，本发明操作简便、反应条件温和，产品收率和纯度有较大提高(两步总收率88%以上，含量99.2%以上)，达到降低成本减少环境污染的效果。本发明的反应机理双氯芬酸钠和氯乙酸叔丁酯成酯反应中，通过加入碘化物活化氯乙酸叔丁酯中的氯，使反应在较温和的条件下就可进行，大大縮短反应时间；在醋氯芬酸叔丁酯的酸解过程中，由于存在两个易于断裂烷氧断裂中心，根据羧酸叔烷基酯烷氧基酸解断裂的机理特点，用苯酚和酸进行选择性酸解得到目的产物，并且利用苯酚的溶解性方便的回收苯酚，有效的避免了副反应的发生提高反应收率，简化了后处理步骤。本发明通过以下技术方案实现(1)在溶剂存在下，以双氯芬酸钠和氯乙酸叔丁酯为原料碘化物为催化剂加热进行缩合反应，TLC控制反应终点，反应结束后经后处理得醋氯芬酸叔丁酯，反应式如下,ch2cooNaa/:h2cooch2cooc(ch3)3ClCH2C02C(CH3)i碘化物CI.IIIII本反应采用非质子性极性较强的溶剂，如二甲亚砜(DMS0)、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺(副F)、二甲基乙酰胺(服A)和六甲基磷酰胺中的一种或一种以上的混合物，优选乙腈、丙酮和DMF中的一种或一种以上的混合物，更优选丙酮。碘化物为碘化钠、碘化钾和碘化锂中的一种或一种以上的混合物，优选碘化钠。反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，但通常是45°C140°C，优选6(TC9(TC;反应时间也是随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是1.52.5小时；TLC检测展开剂为正己烷乙酸乙酯=6:1(体积比)。反应完成后，滤除氯化钠，减压蒸除丙酮等其它溶剂，甲醇重结晶，析晶后抽滤，真空干燥得中间体III;溶剂量一般应以溶解原料和试剂为限适当添加，投料比为双氯芬酸钠氯乙酸叔丁酯碘化物甲醇4mo1:(11.5mo1):(0.010.5mol):(200400ml)，真空干燥温度45°C55°C，真空度》0.09MPa。(2)以醋氯芬酸叔丁酯为原料在苯酚与酸共同作用下发生酸解反应，TLX控制反应终点，反应结束后经后处理、精制得醋氯芬酸，反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本反应所用酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、乙二酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、枸橼酸、马来酸、草酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或一种以上的混合物，优选甲酸、乙酸、三氟乙酸和盐酸中的一种或一种以上的混合物，更优选乙酸或三氟乙酸。反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，但通常是4(TC8(TC，优选50'C6(TC;反应时间也是随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是0.8L5小时；TLC检测展丌剂为正己烷乙酸乙酯醋酸=10:6:1(体积比)。反应结束后，加入506(TC的热水搅拌析晶，趁热过滤，滤饼用506(TC的热水洗涤至PH值为67，将滤饼摊开真空干燥，得醋氯芬酸晶体，干燥温度7(TC80。C，真空度》0.09Mpa。将过滤的母液冷却过滤回收苯酚，醋氯芬酸叔丁酯苯酚酸4mol:(1025mol):(2l(kl)。所得醋氯芬酸粗品可通过通常方法重结晶精制醋氯芬酸，试剂为甲醇、甲苯和乙酸乙酯中的一种或一种以上的任意比混合液。'本发明的技术效果在于，双氯芬酸钠和氯乙酸叔丁酯成酯反应中，通过加入碘化物活化氯乙酸叔丁酯中的氯，使反应在较温和的条件下就可进行，大大缩短反应时间；用苯酚和酸进行选择性酸解得到目的产物，并且利用苯酚的溶解性方便的回收苯酚，有效的避免了副反应的发生提高反应收率，简化了后处理步骤，本发明操作简便、反应条件温和，产品收率和纯度有较大提高(两步总收率88%以上，含量99.2%以上)，达到降低成本减少环境污染的效果。对实施例6所得醋氯芬酸的分析检测数据如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>具体实施方式现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。实施例i2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯的制备(化合物m)在反应瓶中投入双氯芬酸钠20g、碘化钠0.5g、氯乙酸叔丁酯10.4g和丙酮lOOml，加热到60'C左右回流反应2小时，TLC点板(展开剂正己烷乙酸乙酯=6:1(体积比))反应结束后，滤除氯化钠，先常压60-65'C回收丙酮，后减压蒸干丙酮，加入甲醇回流精制中间体，冷却析晶，过滤，真空干燥箱干燥(温度45。C55'C，真空度》0.09MPa)，得白色晶体25.0g(收率97.0%，.mp:87.888.2'C)。实施例22-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯的制备(化合物in)在反应瓶中投入双氯芬酸钠20g、碘化钾0.6g、氯乙酸叔丁酯11.3g和丙酮200ml,加热到6(TC左右回流反应2.5小吋，TLC点板(展开剂正己烷乙酸乙酯=6:1(体积比))反应结束后，滤除氯化钠，先常压60-65'C回收丙酮，后减压蒸干丙酮，加入甲醇回流精制中间体，冷却析晶，过滤，真空干燥箱干燥(45°C55°C，真空度》0.09MPa)，得白色晶体24.3g(收率94.2%,mp:87.688.2'C)。实施例32-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯的制备(化合物III)在反应瓶中投入双氯芬酸钠20g、碘化钠0.5g、氯乙酸叔丁酯10.4g和DMF80ml，加热到80。C左右反应1.5小时，TLC点板(展开剂正己烷乙酸乙酯=6:1(体积比))反应结束后，滤除氯化钠，减压蒸干DMF后，加入甲醇回流精制中间体，冷却析晶，过滤，真空干燥箱干燥(45。C55。C,真空度^0.09MPa)，得白色晶体24.8g(收率96.2%，即87.387.7°C)。实施例42-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯的制备(化合物ni)在反应瓶中投入双氯芬酸钠20g、碘化钾0.6g、氯乙酸叔丁酯11.3g和乙腈140ml，加热到78"左右回流反应2小时，TLC点板(展开剂正己烷乙酸乙酯=6:1(体积比))反应结束后，滤除氯化钠，先常压7782'C回收乙腈，后减压蒸干乙腈，加入甲醇回流精制中间体，冷却析晶，过滤，真空干燥箱干燥(温度50'C，真空度0.09Kpa)，得白色晶体23.lg(收率:89.6%,mp:87.788.5"C)。实施例5醋氯芬酸的制备(化合物I)在反应瓶中投入25g醋氯芬酸叔丁酯、110g苯酚和7ml醋酸，加热到5060'C保温反应1.2小时后，TLC点板(展开剂正己烷乙酸乙酯醋酸=10:6:1(体积比))检测反应结束，边搅拌边加入5060'C的热水200ml，边搅拌边析晶30分钟，趁热过滤，滤饼用506(TC的热水洗到PH值为67，所得醋氯芬酸粗品通过通常方法用甲醇重结晶精制，干燥得到醋氯芬酸晶体19.6g(收率:90.8%,mp,151.3151.7°C，含量:99.52%(HPLC检测))，将过滤的母液冷却到l(TC左右过滤回收苯酚。实施例6醋氯芬酸的制备(化合物I)在反应瓶中投入25g醋氯芬酸叔丁酯、143g苯酚和3ml三氟乙酸，加热到506(TC保温反应l小时后，TLC点板(展开剂正己烷乙酸乙酯醋酸=10:6:1(体积比))检测反应结束，搅拌下加入506(TC的热水200ml，搅拌析晶45分钟，趁热过滤，滤饼用506(TC的热水洗到PH值为67，醋氯芬酸粗品通过通常方法用乙酸乙酯重结晶精制，干燥得到醋氯芬酸晶体19.8g(收率91.7%,mp.l51.2151.7°C,含量99.45%(HPLC检测))，将过滤的母液冷却到O'C过滤回收苯酚。实施例7醋氯芬酸的制备(化合物I)在反应瓶中投入25g醋氯芬酸叔丁酯、llOg苯酚和9ml浓盐酸，加热到506(TC保温反应0.9小时后，TLC点板(展开剂正己垸乙酸乙酯醋酸=10:6:1(体积比))检测反应结束，搅拌下加入5060'C的热水200ml，搅拌析晶40分钟，趁热过滤，滤饼用506(TC的热水洗到PH值为67，所得醋氯芬酸粗品通过通常方法用甲醇重结晶精制，干燥得到醋氯芬酸晶体18.6g(收率86.2%,mp.l51.5151.8°C，含量99.35%(HPLC检测))，将过滤的母液冷却到-10°C过滤回收苯酚。实施例8醋氯芬酸的制备(化合物I)在反应瓶中投入25g醋氯芬酸叔丁酯、86g苯酚和5.5ml甲酸，加热到5060。C保温反应1.5小时后，TLC点板(展开剂正己烷乙酸乙酯醋酸=10:6:1(体积比))检测反应结束，搅拌下加入506(TC的热水200ml，搅拌析晶35分钟，趁热过滤，滤饼用506(TC的热水洗到PH值为67，所得醋氯芬酸粗品通过通常方法用甲醇重结晶精制，干燥得到醋氯芬酸晶体18.6g(收率86.2%,mp.l51.5151.8°C,含量99.3%(HPLC检测))，将过滤的母液冷却到25'C过滤回收苯酚。权利要求1.一种制备醋氯芬酸的方法，包括如下步骤(1)以双氯芬酸钠和氯乙酸叔丁酯为原料碘化物为催化剂进行缩合反应，反应式如下(2)以醋氯芬酸叔丁酯为原料在苯酚与酸共同作用下发生酸解反应，反应式如下2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中溶剂为二甲亚砜、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺中的一种或一种以上的混合物。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中溶剂为乙腈、丙酮和DMF中的一种或一种以上的混合物。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤U)中溶剂为丙酮。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中碘化物为碘化钠、碘化钾和碘化锂中的一种或一种以上的混合物。6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于步骤(1)中碘化物为碘化钠。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中物料比为双氯芬酸钠氯乙酸叔丁酯碘化物甲醇^lmol:l1.5mol:0.010.5mol:200400ml。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中反应温度为45。C140。C。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中反应温度为60'C9(TC。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步'骤(1)中反应时间为L52.5小时。11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中反应终点用TLC检测，展开剂体积比为正己烷乙酸乙酯=6:1。12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中后处理过程为滤除氯化钠，减压蒸除溶剂，甲醇重结晶，析晶后抽滤，真空干燥得中间体ni。13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于步骤(1)中真空干燥温度45'C55'C，真空度》0.09MPa。14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、乙二酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、枸橼酸、马来酸、草酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或一种以上的混合物。15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸和盐酸中的一种或一种以上的混合物。16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中酸为乙酸或三氟乙酸。17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中物料比为醋氯芬酸叔丁酯苯酚酸^mol:1025mol:210ml。18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应温度为4(TC8(TC。19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应温度为50°C60°C。20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应时间为0.81.5小时。21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中TLC检测反应终点，展开剂体积比为正己烷乙酸乙酯醋酸=10:6:1。22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中后处理过程为加入506(TC的热水搅拌析晶30分钟，趁热过滤，滤饼用50-6(TC的热水洗涤至PH值为67,将滤饼摊开真空干燥，得醋氯芬酸晶体，将过滤的母液冷却过滤回收苯酚。23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于步骤(2)中后处理干燥温度为70°C80。C，真空度X).09Mpa。24.根据权利要求22所述的方法，其特征在于步骤(2)中后处理所得醋氯芬酸晶体用甲醇、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种重结晶。全文摘要本发明提供了一种制备醋氯芬酸的改进方法，其特征在于(1)以双氯芬酸钠和氯乙酸叔丁酯为原料，碘化物为催化剂加热进行缩合反应；(2)以醋氯芬酸叔丁酯为原料在苯酚与酸共同作用下，发生酸解反应，经后处理、精制得醋氯芬酸晶体，两步总收率88％以上，含量99.2％以上(HPLC检测)。本发明提高了收率和含量，反应时间短，操作简便、反应条件温和，反应试剂易回收达到降低成本减少环境污染的效果。文档编号C07C229/42GK101531607SQ200910006129公开日2009年9月16日申请日期2009年1月20日优先权日2009年1月20日发明者兰张,赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司