专利名称：制备雷贝拉唑钠的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备雷贝拉唑钠的方法，尤其是在特定温度和特定溶剂中制备雷贝拉唑钠的方法。
背景技术：
H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂是治疗与胃酸相关消化性疾病最常用的两种药物， 它们均升高胃PH，但质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，强烈抑制胃酸分泌，并使胃pH产生较大且持久的升高。雷贝拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，可用于治疗胃酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓艾氏综合征等。与奥美拉唑相比，雷贝拉唑钠抑制 H+/K+-ATP酶的作用更强，而且抑制可恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)的作用。雷贝拉唑(Rab印razoIe)，化学名为2-[K4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶]-2-甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑。雷贝拉唑钠是雷贝拉唑的钠盐，由日本卫材公司成功开发，于1997年首先在日本上市，随后分别在欧洲、美国、中国上市。雷贝拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑后最新的苯并咪唑取代剂，为壁细胞尖端分泌膜内质泵(即质子泵)的强抑制剂。雷贝拉唑可增强胃粘膜液分泌和前列腺素的生物合成，并可保护食道粘膜。雷贝拉唑可抑制组胺、卡巴胆碱和胃泌素所诱发的泌酸作用。关于雷贝拉唑钠制备的专利文献比较多，如US5045552，US20050234103, W02006117802,US20080161579,W02006024890,ff003101452 等等，这些专利中都是用氢氧化钠与雷贝拉唑在醇或水中反应生成雷贝拉唑钠，但都存在一定的缺点(1)用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后采用冻干的方法获得雷贝拉唑钠，如 PCT专利申请W003101452。此方法存在设备投资大、能耗高、生产周期长等弱点。(2)用氢氧化钠水溶液或醇溶液与雷贝拉唑反应，然后反复浓缩，残留物再用其他溶剂结晶，得雷贝拉唑钠，如专利或专利申请US5045552，US20050234103, US20080161579, W02006024890。此方法需要反复浓缩，容易使产品分解、变色；另外浓缩残留物为糖浆状，容易粘附在反应容器壁和搅拌上，在用其他溶剂结晶时，可能出现结晶不完全，收率低，能耗尚ο(3)用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后用二氯甲烷萃取，浓缩掉二氯甲烷， 用乙酸乙醋溶解浓缩物，再用惰性溶剂使雷贝拉唑钠析出，如PCT专利申请W02006117802。 由于雷贝拉唑钠在水中的溶解度比较大，在萃取时需要先用大量的氯化钠使体系饱和，再用大量的二氯甲烷提取，因此废水中含大量的氯化钠，难处理，并且同样存在需要浓缩的问题。专利申请CN101580502A公开了一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤(1) 将起始原料雷贝拉唑溶解或悬浮于A类溶剂中，加入含有钠离子的碱性物质使雷贝拉唑完全溶解，在10 60°C温度下搅拌保温反应1. 5-2. 5小时，得到溶液I ； ( 将步骤(1)所得溶液I用活性炭脱色处理0. 5-1小时，再进行过滤处理；(3)将步骤( 所得滤液与B类溶剂混合形成得悬浊液；(4)将步骤( 所得悬浊液进行固液分离，得固体；(5)将步骤(4)所得固体在适当的温度和减压下烘干，得雷贝拉唑钠。该方法无需浓缩、萃取或冻干，直接与B 类溶剂混合即可使雷贝拉唑钠固体析出，解决了上述雷贝拉唑钠制备工艺中存在的种种不足。其中步骤(1)中所述的A类溶剂为酯类溶剂(如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯)、 芳香烃溶剂(如苯、甲苯或二甲苯)、氯代烷烃溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)，温度优选20 40°C。然而，研究人员在大量的实验研究之后发现该方法所述的“Α类溶剂”及“优选 20 40°c”是一种技术偏见，这阻碍了雷贝拉唑钠的产率的进一步提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备雷贝拉唑钠的方法，该方法包括下述步骤(1)在丙酮中加入雷贝拉唑和含钠离子的碱性物质，在50°C 55°C搅拌反应2小时；(2)加入烷烃类溶剂，在50°C 55°C搅拌反应2小时；(3)固液分离、减压烘干，得雷贝拉唑钠。其中所述的50°C 55°C优选52°C ；所述的含钠离子的碱性物质选自氢化钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或氨基钠，优选氢氧化钠；所述的烷烃类溶剂选自正己烷、正庚烷或环己烷，优选正己烷。在本发明的一个具体实施方案中，在步骤1)和2、之间进一步包含活性碳脱水处理的步骤。所述的活性碳脱水处理的时间为0. 5小时。本发明提供的方法无需浓缩、萃取或冻干，直接与烷烃类溶剂混合即可使雷贝拉唑钠固体析出，解决了传统制备工艺中存在的种种不足；相较于CN101580502A公开的制备方法，本方法通过选用酮类溶剂和特定的反应温度，克服了 CN101580502A方法的技术偏见，较大地提高了雷贝拉唑钠的产率。
具体实施例方式本发明进一步通过如下实施例进行说明，所述实施例不理解为进一步的限定。本领域技术人员易于理解所述的特定方法和结果仅仅是说明性的。实施例一将Na0H(3. 34g，0. 0835mol)溶于丙酮300ml中，搅拌条件下加入雷贝拉唑(30g， 0. 0835mol，购自武汉市合中生化公司)，在52°C搅拌反应2小时，加入Ig活性炭脱色0. 5 小时，抽滤，加入200ml正己烷，在52 °C搅拌反应2小时，抽滤，用适量正己烷洗涤滤饼，烘干得类白色粉末31. 8g，收率99.5%,纯度99. 9%。1HNMR(CDCl3) δ :1.99(t，2H，CH3OCH2CHiCH2O) , 3. 25 (s, 3H, CH1OCH2CH2CH2O), 3. 49 (t, 2H, CH3OCH2CH2CH2O)，2· 17 (s，3H, CH3)。实施例二将NaOH(3. 34g，0. 0835mol)溶于丙酮300ml中，搅拌条件下加入雷贝拉唑(30g， 0. 0835mol，购自武汉市合中生化公司)，在50°C搅拌反应2小时，加入Ig活性炭脱色0. 5小时，抽滤，加入200ml正己烷，在50°C搅拌反应2小时，抽滤，用适量正己烷洗涤滤饼，烘干得类白色粉末31. 6g，收率98. 9，纯度99. 5%01HNMR(CDCl3) δ :1.99(t，2H，CH3OCH2CHiCH2O) , 3. 25 (s, 3H, CH1OCH2CH2CH2O), 3. 49 (t, 2H, CH3OCH3CH2CH2O)，2· 17 (s，3H, CH3)。实施例三将Na0H(3. 34g，0. 0835mol)溶于丙酮300ml中，搅拌条件下加入雷贝拉唑(30g， 0. 0835mol，购自武汉市合中生化公司)，在55°C搅拌反应2小时，加入Ig活性炭脱色0. 5 小时，抽滤，加入200ml正己烷，在55 °C搅拌反应2小时，抽滤，用适量正己烷洗涤滤饼，烘干得类白色粉末31. 4g，收率98. 3%，纯度99.5%。1HNMR(CDCl3) δ :1.99(t，2H，CH3OCH2CHiCH2O) , 3. 25 (s, 3H, CH1OCH2CH2CH2O), 3. 49 (t, 2H, CH3OCH2CH2CH2O)，2· 17 (s，3H, CH3)。
权利要求
1.一种制备雷贝拉唑钠的方法，该方法包括下列步骤1)在丙酮中加入雷贝拉唑和含钠离子的碱性物质，在50°c 55°C搅拌反应2小时；2)加入烷烃类溶剂，在50°C 55°C搅拌反应2小时；3)固液分离、减压烘干，得雷贝拉唑钠。
2.根据权利要求1所述的制备雷贝拉唑钠的方法，其特征在于，所述的50°C 55°C为 52 °C。
3.根据权利要求1或2所述的制备雷贝拉唑钠的方法，其特征在于，所述的含钠离子的碱性物质选自氢化钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或氨基钠。
4.根据权利要求3所述的制备雷贝拉唑钠的方法，其特征在于，所述的含钠离子的碱性物质为氢氧化钠。
5.根据权利要求1或2所述的制备雷贝拉唑钠的方法，其特征在于，所述的烷烃类溶剂选自正己烷、正庚烷或环己烷。
6.根据权利要求5所述的制备雷贝拉唑钠的方法，其特征在于，所述的烷烃类溶剂为正己烷。
7.根据权利要求1或2所述的制备雷贝拉唑钠的方法，其特征在于，在步骤1)和2)之间进一步包含活性碳脱水处理的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备雷贝拉唑钠的方法，其特征在于，所述的活性碳脱水处理的时间为0. 5小时。
全文摘要
本发明涉及制备雷贝拉唑钠的方法，该方法无需浓缩、萃取或冻干，将雷贝拉唑和含钠离子的碱性物质在50℃～55℃反应，接着加入烷烃类溶剂即可使雷贝拉唑钠固体析出。
文档编号C07D401/12GK102219777SQ20101015303
公开日2011年10月19日 申请日期2010年4月19日 优先权日2010年4月19日
发明者万中晖, 吕爱锋, 杨宝海, 钟慧娟 申请人:江苏豪森药业股份有限公司