专利名称：一种雷贝拉唑钠化合物及其新制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种雷贝拉唑钠化合物及其新制法，属于医药技术领域。
背景技术：
雷贝拉唑钠，其化学名称为2-{[4-(3_甲氧基丙氧基)-3_甲基吡啶-2-基]甲 亚磺酰基}_1H-苯并咪唑钠，分子式C18H2(1N3Na03S，分子量381. 43，结构式为
<formula>formula see original document page 4</formula>雷贝拉唑钠为苯并咪唑类化合物，是第二代质子泵抑制剂，通过特异性地抑制胃 壁细胞H+、K+-ATP酶系统而阻断胃酸分泌的最后步骤。该作用呈剂量依赖性，并可使基础胃 酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。本品对胆碱和组胺H2受体无拮抗作用。文献已经报道的雷贝拉唑钠的合成路线如下路线1 <formula>formula see original document page 4</formula>
路线2
上述合成路线1，2中，硫醚在氧化成亚砜的过程中，很难控制亚砜进一步氧化成 砜，制备较为困难，需选用较弱或者容易控制的氧化剂，现在所使用的间氯过氧苯甲酸以及 30%的双氧水都很难控制氧化到亚砜，有1-4%左右的砜，给提纯带来了不便，但也有文献 报道采用叔丁基过氧酸和五氧化二钒做催化剂来氧化，但催化剂用量比较大，成本比较高， 不适合工业化。关于雷贝拉唑钠的制备方法的专利文献还有很多，如US5045552、US20050234103、 W02006117802、US20080161579、W02006024890、W003101452、CN101580502A 等等，这些专利
中都是用氢氧化钠和雷贝拉唑在醇或水中反应生成雷贝拉唑钠，只是最后一步成盐过程， 较为简单，均未涉及到雷贝拉唑的合成方法。
发明内容
为了克服上述现有技术生产雷贝拉唑钠中所出现的产率低、合成步骤长的缺陷， 避免了文献路线1，2中所用较弱或者容易控制的氧化剂间氯过氧苯甲酸以及30%的双氧 水都很难控制氧化到亚砜的缺点，给提纯带来了方便；也避免了文献报道采用叔丁基过氧 酸和五氧化二钒做催化剂氧化带来用量比较大，成本比较高，不适合工业化的缺点。我们做 了大量试验，采用一种新的氧化剂三氯异三聚氰酸进行控制硫醚氧化成亚砜，我们惊喜地 发现三氯异三聚氰酸能很好的控制了硫醚氧化成亚砜，由于缩短了反应步骤，在合成手性 的雷贝拉唑钠过程中，较少引入其它杂质，使纯化过程更加容易，得到的最终产物纯度高， 收率也高，更适合工业化生产。因此，本发明的目的在于提供一种新的雷贝拉唑钠化合物的合成方法，所得到的 雷贝拉唑钠产品纯度高，稳定性好，步骤简单，成本低，适合于工业化生产。为了实现上述发明目的，本发明技术方案如下一种雷贝拉唑钠化合物的制备方法，以2-氯甲基-3-甲基-4_[(3-甲氧基)丙氧
5基]-吡啶(II)为原料，按如下反应路线进行反应
<formula>formula see original document page 6</formula>其中，中间体(I)为2_巯基苯并咪唑；中间体(II)为2-氯甲基-3-甲基-4_[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶；中间体(III)为三氯异氰尿酸。本发明提供的雷贝拉唑钠化合物，具体制备步骤进一步包括(1)将2-巯基苯并咪唑、2-氯甲基-3-甲基-4_[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶 和氢氧化钠加入乙醇中，在50°C混合搅拌反应3小时，然后减压蒸出乙醇，加入纯化水，搅 拌，析出固体，过滤，干燥，得产品2-{[4-(3_甲氧基丙氧基)-3_甲基吡啶-2-基]甲硫 基}-lH-苯并咪唑；(2)将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基} _1H_苯并咪唑加 入混合溶剂中，再加入三氯异三聚氰酸和吡啶，室温搅拌反应4小时，然后将反应物倾入水 中，搅拌，然后再用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水 硫酸钠干燥，减压浓缩干燥，得产品雷贝拉唑；(3)将雷贝拉唑溶解于氢氧化钠溶液中，搅拌1小时，然后加入乙醇，共沸蒸馏，将 溶剂蒸干后，加入乙醚搅拌，有固体析出，过滤，用乙醚洗涤滤饼，真空干燥，得雷贝拉唑钠。上述所述的制备方法，其中混合溶剂为体积比为1 1的乙腈和二氯甲烷的混合液。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
进_步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对 本发明保护范围的限制。实施例1雷贝拉唑钠的合成
(1)2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶_2_基]甲硫基} _1H_苯并咪唑的合 成将300g(2mol)2-巯基苯并咪唑、505g(2. 2mol)2-氯甲基-3-甲基-4_[(3_ 甲氧 基)丙氧基]-吡啶和100g(2. 4mol)氢氧化钠加入到2500ml乙醇中，在50°C搅拌反应3小 时，然后减压蒸出乙醇，加入5L纯化水，搅拌，析出固体，过滤，干燥得产品632g，收率92%。(2)雷贝拉唑的合成在5L反应瓶中，加入343g (lmol) 2_ {[4_ (3-甲氧基丙氧基)_3_甲基吡啶_2_基] 甲硫基}-lH-苯并咪唑、2L体积比为1 1乙腈和二氯甲烷的混合溶剂，然后加入 255g(l. lmol)三氯异三聚氰酸和95g(l. 2mol)吡啶，室温搅拌反应4小时，然后将反应物倾 入1L水中，搅拌，然后再用1L 二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液500ml洗 涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干燥，得产品341g，收率95%。(3)雷贝拉唑钠的合成将180g(0. 5mol)雷贝拉唑溶解于0. 5mol/L的氢氧化钠溶液1. 2L中，搅拌1小时， 然后加入乙醇2L，共沸蒸馏，将溶剂蒸干后，加入2L乙醚搅拌，有固体析出，过滤，用200ml 乙醚洗涤滤饼，在40°C真空干燥，得产品雷贝拉唑钠183g，收率96%。
权利要求
一种如下所示雷贝拉唑钠化合物，以2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶(II)为原料，按如下反应路线进行反应其中，中间体(I)为2-巯基苯并咪唑；中间体(II)为2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶；中间体(III)为三氯异氰尿酸。FSA00000099711000011.tif,FSA00000099711000012.tif
2.根据权利要求1所述雷贝拉唑钠化合物，其特征在于制备步骤进一步包括(1)将2-巯基苯并咪唑、2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶和氢氧 化钠加入乙醇中，在50°C混合搅拌反应3小时，然后减压蒸出乙醇，加入纯化水，搅拌，析出 固体，过滤，干燥，得产品2- {[4- (3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯 并咪唑；(2)将2-{[4- (3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基} -1H-苯并咪唑加入混 合溶剂中，再加入三氯异三聚氰酸和吡啶，室温搅拌反应4小时，然后将反应物倾入水中， 搅拌，然后再用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫 酸钠干燥，减压浓缩干燥，得产品雷贝拉唑；(3)将雷贝拉唑溶解于氢氧化钠溶液中，搅拌1小时，然后加入乙醇，共沸蒸馏，将溶剂 蒸干后，加入乙醚搅拌，有固体析出，过滤，用乙醚洗涤滤饼，真空干燥，得雷贝拉唑钠。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于混合溶剂为体积比为1 1的乙腈和二氯甲烷的混合液。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种新的雷贝拉唑钠化合物及其新制法，采用一种新的氧化剂三氯异三聚氰酸进行控制硫醚氧化成亚砜，能很好的控制了硫醚氧化成亚砜，本发明由于缩短了反应步骤，在合成手性的雷贝拉唑钠过程中，较少引入其它杂质，使纯化过程更加容易，得到的最终产物纯度高，收率也高，适合大规模工业化生产。
文档编号C07D401/12GK101805327SQ20101015882
公开日2010年8月18日 申请日期2010年4月29日 优先权日2010年4月29日
发明者郝志艳 申请人:郝志艳