专利名称：硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非pvc即配型输液生产方法
技术领域：
本发明涉及硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液生产方法涉及硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法。
背景技术：
根据输液需要制成的不同规格的输液用双室袋方便了临床的使用，避免了现有技术中临床使用前输液混合时的复杂操作，避免了在紧急情况下使用时配错药物的情况，减少了二次污染。双室袋输液在加工时包括制备双室袋然后分别装上注射药物和输液的步骤，例如申请号为CN200610043577. 6的专利申请公开了注射用雷贝拉唑钠固液双室袋输液及其制备方法，包括小室和大室，小室内装注射用雷贝拉唑钠，每个应用单位包含无菌雷贝拉唑钠 5mg 800mg，大室内装输液，每个应用单位包含组分如下等渗调节剂IOOmg 50000mg， 亚硫酸钠Omg 4000mg，注射用水50mL IOOOmL,由此制成注射用雷贝拉唑钠固液双室袋输液。这些现有的输液用双室袋采用的隔离结构往往存在隔离安全性不好或者开通时操作不便等问题，而且没有考虑药物和袋体的适配性，例如没有考虑包装和灭菌条件对药物和袋体产生的影响。现有的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液即配型输液就存在这样的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法。本发明提供的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法，包括配制药液、制袋灌装、灭菌干燥和无菌分装，其特征在于，所述制袋灌装包括以下步骤利用多层共挤输液用膜通过中间虚焊和周边焊接制成具有固体室和液体室的袋体，虚焊部位将袋体分为固体室和液体室；对袋体进一步加工检验后向液体室进行氯化钠注射液灌装；然后进行组合盖与接口的熔封。在上述方法的基础上可以进一步选用下面的具体技术手段。所述多层共挤输液用膜的内层为聚丙烯层，所述虚焊部位由热封线热合而成，虚焊所需温度控制在130 165°C之间，时间在1. 0 3. Os之间，压力在0. 1 0. 4Mpa之间。所述多层共挤输液用膜制成的袋体从外向内依次为高强度聚丙烯层、多元共聚聚丙烯与热塑性弹性体接枝共聚物层和高速热封共聚型聚丙烯层。所述虚焊部位包括多道易(例如为两道)开通的虚焊区，虚焊区之间留有未焊合的过渡区。配制药液包括溶解氯化钠，加入活性炭吸附；然后经过钛棒进行脱碳过滤，用来除去肉眼可见活性炭和药液中的杂质；后经过聚醚砜滤芯过滤，用来除去被遗漏的微量的活性炭及杂质；之后药液被管路传输到稀配工序进行定容，在这里药液经过精密过滤器的滤芯过滤，用来初步除去药液中的可见异物；再经过精密过滤器滤芯过滤，用来进一步除去可见异物及微生物；然后药液经过管路传输制袋灌装工序，经过终端过滤器的滤芯过滤，去除可见异物和微生物。其中，所有滤芯均在使用前后检测滤芯气泡点，0.45 μ m滤芯气泡点压力不小于 0. 24Mpa, 0. 22 μ m滤芯气泡点压力不小于0. 35Mpa0所述灭菌干燥在通风干燥灭菌柜内进行，灭菌室内的高温混合灭菌介质在风机叶轮作用下产生从内室中间向上、沿两侧向下的涡旋气流，该涡旋气流均勻流过产品，将产品加热达到 120-122°C，维持 12-18min0所述无菌分装，使用螺杆式无菌粉针分装机，采用气缸定位方式、微电脑操作控制、多个螺杆分装，伺服电机准确控制螺杆精确分装，在分装过程中轨道的无菌输送、挂袋、 预处理、切边、开袋、充气灌粉、热合和出袋这一系列工位运作均采用直线式布局设计，对灌粉工位直接加入充气设施，实现惰性气体的充气保护。所述的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法还包括铝膜焊接，使用设备为粉液双室袋铝膜焊接机，利用铝膜将固体室完全包封，铝膜焊接机的工艺流程为挂袋、虚焊、周边焊、吹冷风、切边，达到铝膜焊接热合强度> 0. 5N/15mm。所述的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法最后还包括枕式包装，其方法是将袋体经过虚焊部位进行对折，液体室在上，固体室在下，然后进行塑封。本发明提供的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法具有以下优点固体室和液体室的隔离安全性好且开通时操作方便，各工艺步骤(例如包装和灭菌) 对药物和袋体都没有负面影响，对药物和袋体产生的影响，制得的产品的各项检测项目均符合规定。
图1是本发明生产方法的总工艺流程2是本发明制袋灌装工艺完成后的结构示意3是本发明的粉针分装工艺完成后的结构示意图
图4-1和图4-2分别是本发明的铝箔焊接后的正面结构示意图及侧面剖视5-1和图5-2分别是本发明的贴签后两面的结构示意6-1和图6-2分别是本发明的枕式包装俯视图和侧视中
1、聚丙烯组合盖1
2、口管
3、下室(液体室)
4、实焊区
5、虚焊区
6、上室(固体室)
7、悬挂孔
8、铝箔层
9、过渡区
10、防尘塑料袋
具体实施例方式下面对本发明的工作进行具体说明。本发明提供了硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液的生产方法，填补国内新型包装及生产方法的空白，保证产品稳定性，在配制药液、制袋灌装、灭菌干燥、无菌传输、无菌分装、铝箔焊接、枕式包装等生产工艺均进行技术发明，解决生产上的工艺技术难题、提高药物澄明度、提高生产效率、产品合格率，保证产品质量。本发明使用的膜为多层共挤输液用膜，按以下生产流程进行上膜一拉膜一液腔室印字一虚焊一周边焊接一口管输送一口管预热一口管焊接一口管定型一撕废边一袋转移 —真空检漏一袋翻转定位一袋接收一液腔室氯化钠注射液灌装一组合盖与接口的熔封一机械手下袋；在该制袋灌装过程中，虚焊是该生产工艺中的技术难点，经过大量的研究发现，虚焊与焊接的温度、时间、压力有着密切关系。制袋灌装后经过中间产品检测合格后， 进行灭菌干燥，具体方法是准备一升温一灭菌一快冷一慢冷一干燥一排汽阶段，工艺难点是即要保证灭菌干燥后的中间产品不变形、不爆裂，又要保证灭菌效果，本发明已摸索出适宜的灭菌工艺条件。中间产品经过无菌传输，进行无菌分装挂袋一预处理一切边一开袋 —充气灌粉一热合。为了保护(上室)固体室的药物，采用了双面铝箔焊接(实焊、虚焊) 的生产工艺进行避光保护、阻氧、隔湿。本发明包装简易、运输、使用方便，独特的枕式包装能抗跌落、抗挤压，可空投，能在发生灾难等恶劣条件下使用。本发明分为上室下室两个腔室，上室为固体室，即装入硫酸头孢匹罗药粉，下室为液体室，装入0.9%氯化钠注射液；上下两室中间由双道虚焊安全分隔，枕式包装时至少抗60kg压力，临床使用时，使用方便，方法是展开袋体，挤压(下室)液体室，即可开通两室，摇勻，实现0.9%氯化钠注射液溶解硫酸头孢匹罗；适用症为下呼吸道感染、合并上(肾盂肾炎)及下泌尿道感染、皮肤及软组织感染、中性粒细胞减少患者感染、菌血症/败血症等。下面结合附图对本发明的整个工艺进行说明。如图1所示，硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液的生产工序包括配制药液、制袋灌装、灭菌干燥、无菌分装、灯检、铝箔焊接、贴标签、枕式包装。下面为各步骤的具体操作方法。配制药液方法为浓配工序在D级区域内称量原辅料、溶解氯化钠，加入活性炭吸附，首先经过钛棒进行脱碳过滤(第1道过滤)，用来除去肉眼可见活性炭和药液中的杂质； 后经过聚醚砜滤芯过滤(第2道过滤)，用来除去被遗漏的微量的活性炭及杂质；之后药液被管路传输到C级区域内的稀配工序进行定容，在这里药液经过精密过滤器的滤芯过滤 (第3道过滤)，用来初步除去药液中的可见异物；再经过精密过滤器滤芯过滤(第4道过滤)，用来进一步除去可见异物及微生物；然后药液经过管路传输至C级区域内的制袋灌装工序，经过终端过滤器的滤芯过滤(第5道过滤)，去除可见异物和微生物。为了保证药液过滤的效果需检查过滤器及滤材的完整性，生产过程中，所有滤芯均在使用前后检测滤芯气泡点，0. 45 μ m滤芯气泡点压力不小于0. 24Mpa，0. 22 μ m滤芯气泡点压力不小于0. 35Mpa， 药液0. 9 %氯化钠注射液配制好后，经过性状检测、PH值检测、含量检测、细菌内毒素检测、 不溶性微粒检查合格后备用。本发明的生产工艺中采用5道过滤，提高了药液澄明度，提高产品合格率。
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制袋灌装方法为在C级背景下的A级区由设备自动化完成，包括上膜一拉膜一印字一虚焊一周边焊一口管输送一口管预热一口管焊接一口管定型一撕废边一袋转移一真空检漏一袋翻转定位一袋接收一液体室灌装0.9%氯化钠注射液一组合盖与接口的熔封 —机械手下袋；在该制袋灌装过程中，虚焊是该产品生产工艺的重中之重，经过大量的研究发现，虚焊与焊接的温度、时间、压力有着密切关系，经试验摸索得出，虚焊所需温度控制在 130 165°C之间，时间在1.0 3. Os之间，压力在0. 1 0. 4Mpa之间，能够满足虚焊标准，同时充分保证了在使用之前双室的彻底隔离，又保证了在使用时可以简捷、顺畅的开通两室，使药粉与下室(液体室)的药液充分的溶解。制袋灌装后进入灭菌干燥工序，具体的灭菌方法是准备一升温一灭菌一快冷一慢冷一干燥一排汽阶段。为了保证灭菌干燥后的中间产品的质量，既要保证灭菌效果，又要使该产品不变形，不爆裂，我们引进通风干燥灭菌柜，强制通风式塑袋软包装大输液灭菌器的强制通风循环系统在轴流风机的强力驱动和在导流风板的导引下，灭菌室内的高温混合灭菌介质在风机叶轮作用下从内室中间向上、沿两侧向下的涡旋气流，该涡旋气流均勻流过产品，将产品加热达到12rC、15min，干燥达标，能满足&值> 12灭菌条件，灭菌温度变化以图表形式打印，压力、温度数据报告以表格形式打印，方便灵活、直观，易于分析，同时Ftl 值采用计算机自动计算，起到对灭菌过程全程监控。灭菌干燥后的产品需经过传送轨道传输至无菌分装，此轨道整个传送过程在A级下进行，中间产品的无菌传输使用多功能不锈钢机械手进行，能参与高温灭菌，有效保证了无菌操作。产品传输到无菌分装工序，使用螺杆式无菌粉针分装机，采用气缸定位方式、微电脑操作控制、多个螺杆分装，进口伺服电机准确控制螺杆精确分装。在分装过程中轨道的无菌输送一挂袋一预处理一切边一开袋一充气灌粉一热合一出袋等一系列工位运作均采用直线式布局设计，在B级保护下的局部A级层流条件下，对灌粉工位直接加入充气设施，真正实现惰性气体的充气保护，有效保证了产品质量。无菌分装后，是灯检工序，灯检人员使用灯检仪(照度2000-30001X)，观察外观， 查看封口质量(口管、口盖、周边焊、虚焊、顶部热合、有无漏液)，再垂直检查装量，按直立、 倒置、平视三步法旋转检查，保证每袋产品无漏项检测，保证产品质量；合格品放到下层传送带上，传出灯检室到包装进行铝膜焊接。灯检全过程运送均以传送带输送为主，不会出现人员差错及混药现象、节省了人工；分装、灯检、铝膜焊接联动运行，生产操作方便、省时、省力。铝膜焊接是灯检后产品包装的一个重要工序，目的是对固体室进行避光保护、阻氧、隔湿。使用设备为粉液双室袋铝膜焊接机，铝膜焊接机的工艺流程为挂袋一虚焊一周边焊一吹冷风一切边，达到铝膜焊接热合强度标准(》0. 5N/15mm)，外观平整、无褶皱，外缘一致性。减少了不良品的出现，同时又节能环保。铝箔焊接后，在铝箔一面贴上产品的标签，另一面贴上使用方法标签。枕式包装是硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液粉液双室袋生产的最后工序，也是包装的另一个重要环节，在储存及运输过程中避免了虚焊开通，其方法是将硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液产品经过虚焊部位进行对折，液体室在上、固体室在下，使用Β0ΡΡ/ΡΕ复合膜塑封作为防尘塑料袋。该包装方法，体积小、抗跌落、抗挤压，方便储运。临床使用前，除去防尘塑料袋，展开两室，挤压液体室，即可开通，实现药物溶解，方便实用。下面结合附图，对以上工艺进行举例说明。实施例该工艺步骤包括配制药液、制袋灌装、灭菌干燥、粉针分装、灯检、铝箔焊接、贴标签、枕式包装。1)配制药液依据处方比例及批量称量各原辅料，根据发明内容所示的方法配制得0.9%氯化钠注射液。2)制袋灌装上膜一拉膜一液腔室印字一虚焊5—周边焊接一口管2输送一口管 2预热一口管2焊接一口管2定型一撕废边一袋转移一真空检漏一袋翻转定位一袋接收一液体室3灌装0. 9%氯化钠注射液一聚丙烯组合盖1与口管2的熔封一机械手下袋，制得图 2所示的袋，周边有实焊区4，中间有虚焊区5，顶部设置有悬挂孔7，3)灭菌干燥将图2所示的袋120-122°C高温灭菌12_18min，75°C干燥120min。4)粉针分装切去上室顶部实焊区，真空吸开上室，将硫酸头孢匹罗药粉灌入，顶部热合再次形成实焊区，如图3。5)灯检将图3所示的袋进行灯检。6)铝箔焊接如图4-1和图4-2所示，将铝箔层8与袋体上室(固体室)6在顶部、 两侧实焊，与袋体中部过渡区9虚焊。7)贴标签将含品名、批号、规格等信息标签和记载使用方法的标签分别粘贴于铝箔的两个表面，如图5-1和图5-2所示。8)枕式包装如图6-1和图6-2所示，将(下室)液体室3折叠压在(上室)固体室6上，装入防尘塑料袋10中，硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液制作完成。所述硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法能够实现以下效果①配制药液采用的5道过滤，药液澄明度达100%，产品合格率达90%。②制袋灌装的虚焊工艺控制点，按照本发明的工艺参数生产，各项目检查均符合规定。虚焊开通压力2. 0-50. Okpa ；虚焊拉力10-15N/15mm ；抗跌落性从Im高跌落虚焊不开通。③灭菌干燥效果外观完好、美观；无菌检测符合规定；细菌内毒素检测< 0. 5EU/ml。④无菌分装效果外观完好、美观；顶部热合强度检测> 20N/15mm ；充气保护可提供惰性保护。⑤铝箔焊接效果外观完好、美观；铝箔热合强度彡0. 5N/15mm⑥枕式包装效果抗跌落性从Im高跌落虚焊不开通，产品完好无损；抗挤压性耐压力> 60Kg，虚焊不开通，固液两室安全隔离。上述方法制得的产品经国家权威机构北京市药品检验所检测多层共挤输液用双室袋(非PVC即配型输液用双室袋)45项检测项目均符合规定。包括有外观、显微特性、红外光谱、温度适应性、抗跌落、透明度、不溶性微粒、虚焊热封与开通、穿刺力、穿刺器保持性和插入点不渗透性、注药点密封性、悬挂力、水蒸气透过量、 热合强度、透光率、炽灼残渣、澄清度、颜色、PH值、紫外吸收度、不挥发物、易氧化物、重金属、泡沫试验、铵离子、钡离子、铜离子、镉离子、铅离子、锡离子、铬离子、铝离子、铜、镉、铬、 铅、锡、钡、细菌内毒素、细胞毒性、致敏试验、皮内刺激试验、急性全身毒性试验、溶血试验、 铝箔焊接。 硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液15项检测项目均符合规定。包括有PH值、溶液澄清度与颜色、干燥失重、重金属、不溶性微粒、装量差异、可见异物、有关物质、有关物质II、头孢匹罗含量、氯化钠含量、碳酸钠含量、细菌内毒素、无菌、异常毒性。
权利要求
1.硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法，包括配制药液、制袋灌装、灭菌干燥和无菌分装，其特征在于，所述制袋灌装包括以下步骤利用多层共挤输液用膜通过中间虚焊和周边焊接制成具有固体室和液体室的袋体，虚焊部位将袋体分为固体室和液体室；对袋体进一步加工检验后向液体室进行氯化钠注射液灌装；然后进行组合盖与接口的熔封。
2.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法， 其特征在于，所述多层共挤输液用膜的内层为聚丙烯层，所述虚焊部位由热封线热合而成， 虚焊所需温度控制在130 165°C之间，时间在1. 0 3. Os之间，压力在0. 1 0. 4Mpa之间。
3.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法， 其特征在于，所述多层共挤输液用膜制成的袋体从外向内依次为高强度聚丙烯层、多元共聚聚丙烯与热塑性弹性体接枝共聚物层和高速热封共聚型聚丙烯层。
4.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法， 其特征在于，所述虚焊部位包括多道易开通的虚焊区，虚焊区之间留有未焊合的过渡区。
5.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法， 其特征在于，配制药液包括溶解氯化钠，加入活性炭吸附；然后经过钛棒进行脱碳过滤， 用来除去肉眼可见活性炭和药液中的杂质；后经过聚醚砜滤芯过滤，用来除去被遗漏的微量的活性炭及杂质；之后药液被管路传输到稀配工序进行定容，在这里药液经过精密过滤器的滤芯过滤，用来初步除去药液中的可见异物；再经过精密过滤器滤芯过滤，用来进一步除去可见异物及微生物；然后药液经过管路传输制袋灌装工序，经过终端过滤器的滤芯过滤，去除可见异物和微生物。
6.根据权利要求5所述的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法，其特征在于，所有滤芯均在使用前后检测滤芯气泡点，0. 45 μ m滤芯气泡点压力不小于 0. 24Mpa, 0. 22 μ m滤芯气泡点压力不小于0. 35Mpa0
7.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法， 其特征在于，所述灭菌干燥在通风干燥灭菌柜内进行，灭菌室内的高温混合灭菌介质在风机叶轮作用下产生从内室中间向上、沿两侧向下的涡旋气流，该涡旋气流均勻流过产品，将产品加热达到120-122°C，维持12-18min0
8.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法， 其特征在于，所述无菌分装，使用螺杆式无菌粉针分装机，采用气缸定位方式、微电脑操作控制、多个螺杆分装，伺服电机准确控制螺杆精确分装，在分装过程中轨道的无菌输送、挂袋、预处理、切边、开袋、充气灌粉、热合和出袋这一系列工位运作均采用直线式布局设计， 对灌粉工位直接加入充气设施，实现惰性气体的充气保护。
9.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法， 其特征在于，还包括铝膜焊接，使用设备为粉液双室袋铝膜焊接机，利用铝膜将固体室完全包封，铝膜焊接机的工艺流程为挂袋、虚焊、周边焊、吹冷风、切边，达到铝膜焊接热合强度彡 0. 5N/15mm。
10.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法， 其特征在于，最后还包括枕式包装，其方法是将袋体经过虚焊部位进行对折，液体室在上，固体室在下，然后进行塑封。
全文摘要
本发明提供了一种硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法，包括配制药液、制袋灌装、灭菌干燥和无菌分装等步骤，其特征在于，所述制袋灌装包括以下步骤利用多层共挤输液用膜通过中间虚焊和周边焊接制成具有固体室和液体室的袋体，虚焊部位将袋体分为固体室和液体室；对袋体进一步加工检验后向液体室进行氯化钠注射液灌装；然后进行组合盖与接口的熔封。本发明提供的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液生产方法具有以下优点固体室和液体室的隔离安全性好且开通时操作方便，各工艺步骤对药物和袋体都没有负面影响，对药物和袋体产生的影响，制得的产品的各项检测项目均符合规定。
文档编号B65B55/14GK102431664SQ20111025278
公开日2012年5月2日 申请日期2011年8月30日 优先权日2011年8月30日
发明者徐卫东, 李长宏, 牛秀鑫, 闫杰, 陈秀艳 申请人:北京锐业制药有限公司