专利名称：一种盐酸头孢唑兰的制备方法
技术领域：
本发明属于化学药物合成领域，更具体地说，涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法。
背景技术：
盐酸头孢唑兰是由日本武田药品工业公司开发研制，于1995年在日体上市，商品 名为Firstcin。盐酸头孢唑兰对包括葡萄球菌在内的革兰性菌和包括绿脓杆菌在内的革兰 阴性菌都具有抗菌作用，它和盐酸头孢吡肟、硫酸头孢匹罗均属于第四代注射用头孢菌素 抗生素。现有技术中公开的有关盐酸头孢唑兰合成的方法中，主要有两种途径一种 途径是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，如中国专利文献CN200510064421. 1和 CN200810094043. 5中提到的，这种途径应用较为广泛，但由于使用了价格比较昂贵的三甲 基碘硅烷，成本较高；另外一种途径是以7 β -氨基-3-(3-氧代丁酰氧基甲基)-3-头孢 烯-4-羧酸(7-AACA)为原料，这种途径使用的原料7-AACA不易得到，产出率低，而且产物 后处理复杂，不适合工业生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种原料易得、成 本低、适合工业化生产的盐酸头孢唑兰的制备方法。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种盐酸头孢唑兰的制备方法，包 括以下步骤Sl 以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(GCLE)为原料，在酮类溶剂 中与碱金属碘盐发生碘代反应，然后加入咪唑并[1，2-Β]哒嗪反应，得到式(II)化合物；
权利要求
1. 一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，包括以下步骤51以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯为原料，在酮类溶剂中与碱金属 碘盐发生碘代反应，然后加入咪唑并[1，2-B]哒嗪反应，得到式(II)化合物；
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤Sl中酮类 溶剂为丙酮、甲基丙酮、丁酮、环己酮中的至少一种，碱金属碘盐为碘化钠或碘化钾。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤Sl中 碘代反应是在-20 55°C的温度下进行15 240分钟，然后经萃取分液、脱色、脱水处理，再加入咪唑并[1，2-B]哒嗪，在-15 50°C的温度下反应3 8个小时，反应结束后降温至 O 5°C，过滤、洗涤、干燥，得到式(II)化合物。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤Sl中 碘代反应是在-20 55°C的温度下进行10 120分钟，然后加入咪唑并[1，2_B]哒嗪，在 0 55°C温度下反应3 8个小时，反应结束后降温至0 5°C，过滤、洗涤、干燥，得到式 (II)化合物。
5.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中式 (II)化合物与苯酚以1 2 10的质量体积比混合，在40 80°C的温度下脱保护基反应 5 15小时，然后加入乙酸丁酯与碳酸氢钠水溶液的混合液或乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液 的混合液搅拌萃取，水相加入酰化酶，在温度为5 38°C和pH值为7. 2 8. 2的条件下水 解反应1 5小时，经脱色、调pH值、结晶得到式(III)化合物。
6.根据权利要求5所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中式 (II)化合物与苯酚以1 3 5的质量体积比混合，在45 55°C的温度下脱保护基反应 5 15小时。
7.根据权利要求5所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中水解 反应在温度为15 35°C和pH值为7. 5 8. 0的条件下进行1 5小时。
8.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S3的缩合 反应中二氯甲烷和甲醇的体积比为1 10 10 1，有机碱、式(IV)化合物、式(III)化 合物三者的摩尔比为0.5 3.0 0.8 2.0 1，缩合反应是在0 35°C下进行4 12 小时，所述有机碱为三乙胺、二乙胺、正三丁胺、吡啶中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S3的缩合 反应中二氯甲烷和甲醇的体积比为1 5 5 1，有机碱、式(IV)化合物、式(III)化合 物三者的摩尔比为1.0 1.5 1.0 1.6 1，缩合反应是在5 25°C下进行4 12小 时。
10.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中式 (V)化合物与盐酸在丙酮与水、甲醇与水或乙腈与水的溶液中成盐，然后加入丙酮、二氯甲 烷、乙醇、乙腈、乙酸乙酯中的至少一种作为溶媒，结晶干燥得到式(I)化合物，即盐酸头孢 唑兰，所述成盐溶液与溶媒的体积比为1 5 20。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法，采用GCLE即7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯作为起始原料，经过一系列的化学反应制得盐酸头孢唑兰。本发明的制备方法具有原料易得、成本低、产物质量好、适合工业化生产等优点。
文档编号C07D519/06GK102040616SQ200910110669
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月16日 优先权日2009年10月16日
发明者周成光, 蓝广忠, 陈奕开 申请人:深圳市立国药物研究有限公司