一种盐酸决奈达隆的有关物质f及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体为一种盐酸决奈达隆有关物质H及其合成方 法。
【背景技术】
[0002] 心律失常（cardiacarrhythmia)是由于窦房结激动异常或激动产生于窦房结以 外，激动的传导缓慢、阻滞或经异常通道传导，即心脏活动的起源和（或）传导障碍导致心 脏搏动的频率和（或）节律异常。心律失常是心血管疾病中重要的一组疾病，它可单独发 病亦可与心血管病伴发，可突然发作而致猝死，亦可持续累及心脏而致其衰竭，在众多心血 管疾病中居第二位。
[0003] 决奈达隆为苯并呋喃类衍生物，是最新开发的治疗心律失常药物，结构和特征与 心血管药胺碘酮类似，该药物不含碘，亲脂性较低。决奈达隆既保持了胺碘酮的疗效，又没 有胺碘酮的心外不良反应，因此有希望成为更安全，病人耐受性更好，作为治疗心律失常替 代胺碘酮的药物之一。
[0004] 盐酸决奈达隆（Dronedarone hydrochloride)，商品名：Multaq，化学名：N_ [2_ 丁 基-3-[4-[3-(二丁氨基）丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺盐酸盐，于2009 年7月1日获得FDA批准在美国上市，是治疗心律失常非常有潜力的药物，其结构式如下所 示：
[0005]
[0006] 现有专利文献 TO2011104591、CN201210140319. 5、CN201110069597. 1、 CN201180003259. 6、CN201180010578. X中公开了五种决奈达隆的制备方法，在工艺路线选 择研究实验过程中，发现不管是依据以上专利文本中公开的五种制备方法，还是依据自研 工艺，在最终的制剂成品中均会有一种结构未知且含量较大的有关物质F，其产生无法通过 制备工艺的优化选择而避免。
[0007] 而在随后的制剂稳定性试验中，还发现随着实验进程，有关物质F含量明显增加， 其对最终出厂的药品纯度有着重要的影响，直接涉及到药品的安全有效性。
[0008] 因此，确定该有关物质F的化学结构以及制备方法，对建立检测方法，分析杂质含 量，并确定合理的杂质限度，以及临床用药安全检测均起到了至关重要的作用。
【发明内容】
[0009] 本发明提供一种盐酸决奈达隆有关物质F1，3-二-[4-(2-正丁基-5-甲磺酰胺 基-苯并呋喃基）-甲酰基-苯氧基]丙烷（I )及其制备方法。
[0013] 具体而言，包括如下步骤：
[0014] (a) 2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃（化合物IV)与卤素二 取代丙烷在碱催化下，于非极性质子溶液中反应生成化合物III。
[0015] 其中所述卤素二取代丙烷选自：1，3_二氯丙烷，1，3_二溴丙烷，1，3_溴氯丙烷， 1，3-溴碘丙烷，1，3-氯碘丙烷，1，3-二碘丙烷中的一种，其中优选1，3-二氯丙烷、1，3-溴 氯丙烷；
[0016] 所述碱选自有机碱或无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠 氢、叔丁醇钾；有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺，优选碳酸钾、碳酸钠；
[0017] 所述非极性质子溶液选自N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、 二甲基亚砜（DMS0)、1，2-二甲氧基乙烷（DME)等中的一种或者两者的混合物，优选DMF。
[0018] (b)化合物III在催化剂的作用下于醇类溶剂中发生还原反应，TLC监测反应进程， 待反应完全，后处理得到化合物II。
[0019] 其中，所述催化剂选自雷尼镍、钯碳中的一种，所述醇类溶剂选自乙醇、丙醇、异丙 醇中的一种，其中优选乙醇。
[0020] (c)化合物II与甲磺酰氯在碱催化下，于非质子性溶剂中反应生成化合物I。
[0021 ] 所述碱选自有机碱或无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠；有 机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺，优选三乙胺；
[0022] 所述非质子性溶剂选自：二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，乙酸乙酯、乙腈、丙酮中的一 种；优选自二氯甲烷。
[0023] 更优选的，化合物I的制备方法如下：
[0024] (a) 2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃（化合物IV)与1，3-二 氯丙烷在碳酸钠的催化下，于N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中反应生成化合物III，反应温度控 制在 90-100°C ;
[0025] (b)化合物III在雷尼镍的催化下于乙醇溶剂中发生氢化还原反应，控制反应温度 在40-50°C，TLC监测反应进程，待反应完全，后处理得到化合物II。
[0026] (c)化合物II、三乙胺、二氯甲烷混合，降温至0~5°C，再滴加甲磺酰氯，滴毕，升 温至室温，搅拌，TLC监控反应至终点，后处理得化合物I。
[0027] 更优选的，化合物I的制备方法如下：
[0028] (a) 2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基）-5_硝基苯并呋喃（化合物IV)与1，3-溴 氯丙烷在碳酸钾的催化下，于N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中反应生成化合物III，反应温度控 制在 90-100°C ;
[0029] (b)化合物III在的钯碳催化下于异丙醇溶剂中发生氢化还原反应，控制反应温度 在40-50°C，TLC监测反应进程，待反应完全，后处理得到化合物II。
[0030] (C)化合物II、三乙胺、二氯甲烷混合，降温至0~5°C，再滴加甲磺酰氯，滴毕，升 温至室温，搅拌，TLC监控反应至终点，后处理得化合物I。
[0031] 通过本发明对盐酸决奈达隆有关物质F的化学结构以及制备方法的确定，为盐酸 决奈达隆的质量控制和临床用药安全检测提供了标准对照品，保障临床用药安全可靠性。 且该制备方法操作简单，反应条件温和，能以较高收率的获得高纯度的盐酸决奈达隆有关 物质F。
[0032] 说明书附图
[0033] 图1 :实施例3化合物I的HPLC图；
[0034] 图2 :实施例3化合物I的1H NMR图；
[0035] 图3 :实施例3化合物I的13C NMR图。 具体实施例
[0036] 为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体 的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
[0037] 实施例1
[0038] 将IOg 2-正丁基(4-羟基-苯甲醜基）硝基苯并咲喃、1，3- 二氣丙烷 I. 6g、无水碳酸钠6. 3g，N，N-二甲基甲酰胺（DMF) 100mL加入反应瓶中，于100°C保温反应5 小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩至干，得化合III，无需纯化，直接进行下一步反应。
[0039] 将上步所得化合III、乙醇100ml，雷尼镍3g加入加氢釜，加热至40°C，0. 5Mpa氢压 下还原反应6小时，排空，反应液过滤，滤液减压浓缩，得化合物II 10. 5g。
[0040] 将上步所得化合物II 10g、三乙胺6. 5ml、二氯甲烷80ml投入反应瓶，降温至-5°C， 控制温度0-5°C，缓慢滴加甲磺酰氯3. 5g，滴毕，控温反应3小时，滴加水100ml，室温搅拌 30分钟，分液，有机相用50ml水洗涤两次，减压浓缩至干，过200-300目硅胶柱，用乙醇-二 氯甲烷1:1洗脱，收集目标洗脱液，减压浓缩至干得目标化合物I 6. 2g。
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