一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3,4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的提纯方法，属于3,4-二氨 基-1，2, 5-噻二唑的提纯技术领域。
【背景技术】
[0002] 蛋白质磷酸化对于细胞功能起决定性作用，蛋白质磷酸化最重要的作用是信号传 导，细胞外的信号通过蛋白质磷酸化和去磷酸化被放大和传播。信号传导对于肿瘤细胞蛋 白质的增殖和转移也起主导作用，在蛋白质磷酸化过程中起决定的多种蛋白质激酶，根据 这些酶的结构可以设计药物，将酶作为药物靶点，对人体内这些酶的量进行调节。
[0003] 人们发现，具有以下杂多环结构的药物可以对蛋白质激酶起调节作用。
[0004]
[0005] 3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑用来制备上述杂多环结构的物质，可制备含有吡嗪并 噻二唑结构的药物。除此以外，3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑也被用来制备含有邻二氨基吡 嗪结构的中间体，这种中间体可以制备治疗艾滋病毒的药物，此类药物可以通过对Src家 族激酶的靶向作用，防止其与Nef蛋白质作用，从而阻止HIV-I型病毒的增殖。
[0006] 3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑尤其在制备药物时，或其他方面的应用时，其纯度是 非常关键的和重要的。
[0007] 目前，3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑提纯是一个问题，已有的提纯方法有多次重结 晶法、用乙醇水混合物提取的方法，一般纯度很难超过90 %，很难得到纯度非常高的产物， 且操作比较复杂。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种提纯3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的简便方法。
[0009] 本发明实现目的方法包括如下步骤：
[0010] 在浅黄色3,4_二氨基-1，2, 5-噻二唑粗产物中加入盐酸，过滤，向滤液中加 入氢氧化钠固体使溶液呈碱性，静置一段时间，过滤，水洗涤，得到纯化的3, 4-二氨 基-1,2, 5-噻二唑产品。
[0011] 优选所用盐酸浓度在〇. 5mol/L~2. Omol/L之间，用尽可能少的盐酸体积溶解 3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑粗产物。
[0012] 进一步优选3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑粗产物与上述盐酸的用量关系是3, 4-二 氨基-1，2, 5-噻二唑粗产物质量g :盐酸的体积ml彡0. 1。
[0013] 加入氢氧化钠固体使溶液pH保持在8-14之间。
[0014] 其中3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑粗产物的制备方法如下：将邻苯二甲酰亚胺钾盐 与3, 4-二氯-1，2, 5-噻二唑加入到超干DMF中，65°C下搅拌5小时，冷却，加入水，迅速抽 滤，干燥，得淡黄色固体3, 4-二（N-邻苯二甲酰亚氨基）-1，2, 4-噻二唑；将3, 4-二（N-邻 苯二甲酰亚氨基）-1，2, 4-噻二唑用丙酮重结晶，得到白色固体；将白色固体加入到DMF中， 在冰浴下通入氨气，随后在常温下搅拌1小时，旋转减压将DMF蒸干，得到浅黄色3, 4-二氨 基-1,2, 5-噻二唑粗产物。
[0015] 本发明的优点和有益效果为：
[0016] 1、粗产物先后加入酸使产物更多地溶解，过滤，再加入碱使高纯度产物析出，最 后过滤干燥。本发明的调节PH改变溶解度的提纯方法与已有的提纯方法相比，操作简便、 产品纯度高，基本达到1〇〇%，同时保证产率。
[0017] 2、提纯时间短，只需调节pH值改变溶解度即可得到高纯度产物。
【附图说明】
[0018] 图1是实施例1所得提纯产品的3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的核磁共振碳谱图。
[0019] 图2是实施例2所得提纯产品的3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的核磁共振碳谱图。
[0020] 图3是实施例3所得提纯产品的3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的核磁共振碳谱图。
[0021] 图4是实施例4所得提纯产品的3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的核磁共振碳谱图。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
[0023] 以下通过碳谱表征其纯度，尤其在所述的粗产品制备方法中，其中间产品或杂质 是原材料或中间含碳的副产物或无机钾盐，由于是在水溶液中，无机钾盐极容易溶于水，很 容易洗掉，所以最终产品中的杂质是含碳的物质。
[0024] 实施例1
[0025] 首先根据文献方法，制得粗产品3,4_二氨基-1，2, 5-噻二唑，步骤如下，将 I. 0g3, 4-二氯-1，2, 5-噻二唑、3. 3g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到45ml超干DMF中，65°C常 温下搅拌5小时，冷却，加入65ml水，马上抽滤，用水洗涤，烘干，得到淡黄色固体，然后用 丙酮重结晶，过滤，得到白色的3,4-二（N-邻苯二甲酰亚氨基）-1,2,4-噻二唑1.6452g。 将3, 4-二（N-邻苯二甲酰亚氨基）-1，2, 4-噻二唑加入到16ml超干DMF中，在冰浴下通 入氨气10分钟，然后在常温搅拌1小时，用旋转蒸发仪将溶液蒸干，得到粗产品3, 4-二氨 基-1，2, 5-噻二唑 I. 7736g。
[0026] 向1.77368粗产品3,4-二氨基-1，2,5-噻二唑中加入1511111.〇111〇1/1的盐酸 溶液，充分搅拌，过滤，在滤液中加入NaOH固体，直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14， 静置一段时间，过滤，得到黄色晶体〇. 1224g，产率24. 11 %，mp = 181. 5~182. 5°C ; 13CNMR[(CD3)2S0]: δ = 149.463。
[0027] 图1是此实施例中3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的核磁共振碳谱图。根据所用的 反应物，整个反应流程可能得到的副产物中有钾盐和含碳有机物，因为钾盐水溶性好，在第 一步反应制备3, 4-二（N-邻苯二甲酰亚氨基）-1，2, 4-噻二唑时已用水洗涤多次，钾盐必 然会被洗掉，而若有含碳有机物，则在核磁图中必有体现，通过观察核磁图普，除39. 518~ 40. 352的DMSO溶剂峰外，只有149. 463 -个峰，这是3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的特征 峰，除此之外完全没有其他有机物的特征峰，由此可知产物纯度极高，基本100%。
[0028] 实施例2
[0029] 首先根据文献方法，制得粗广品3, 4_二氛基_1，2, 5_噻二唑，步骤如下，将 I. 5g3, 4-二氯-1，2, 5-