专利名称：1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物，尤其是涉及一种消化性溃疡药物雷尼替丁的主要中间体之一 1-
甲氨基-l-甲氧基，2-硝基乙烯的合成方法。
背景技术：
l-甲氨基-l-甲氧基-2-石肖基乙烯(l-methoxy-N-methyl-2-nitroethenamine)的分子结构式为
HC一NO
H
一c—一N—
C I )
l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯(记为化合物(I ))是一种消化性溃疡药物雷尼替丁的主要 中间体之一，它的生产直接影响到雷尼替丁的成本。叙洲专利230127 Al首次描述了合成化 合物(I )的方法，其具体步骤如下
首先加入N-甲基-2-硝基乙酰胺，以二氯甲烷为溶剂，再加入三甲基氧鎗四氟硼酸盐，25°C 下搅拌反应约20h ，加入饱和碳酸钠溶液，静置分出有机物层，水层用二氯甲烷萃取，合并 有机物层，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸干得呈黄色固体的化合物(I )，收率为 35.2%。该合成方法的缺点是(a)反应过程需要在二氯甲垸溶剂中进行，其操作和排放对环 境极不友好；(b)所用试剂三甲基氧鎗四氟硼酸盐较为昂贵；(c)操作繁琐，反应时间较长， 不适宜工业生产；(d)反应收率低，成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高，纯度高，适于工业规模生产的l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝 基乙烯的合成方法。
本发明的技术方案是以l-甲氨基-l-甲硫基-2-硝基乙烯和甲醇为原料，在催化剂作用下， 搅拌升温至回流，减压蒸干甲醇，得呈黄色固体，经乙醇重结晶所得固体为l-甲氨基-l-甲氧 基-2-硝基乙烯。
本发明的合成路线为02N
CH3OH /催化剂
本发明的具体步骤为
将催化剂溶解在无水甲醇溶液中，再加入l-甲氨基-l-甲硫基-2-硝基乙烯(俗名为铡链 三)，搅拌升温至回流，减压蒸干甲醇，得呈黄色固体，经乙醇重结晶所得固体为本发明所述
的l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯。
所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、金属钠、金属钾或三 乙胺等。因为本发明所用溶剂为甲醇，所以也可用金属钠与甲醇反应制得。
按摩尔比，l-甲氨基-i-甲硫基-2-硝基乙烯甲醇催化剂可为l : (15 25) : (o.05 0.2)， l-甲氨基-i-甲硫基-2-硝基乙烯:甲醇:催化剂最好为i : 20 : 0.15。
所述搅拌升温的温度最好为50 80°C，搅拌升温的时间最好为2 10h。 与现有的合成方法相比，本发明具有以下突出的优点
1) 不需要使用二氯甲垸剧毒溶剂，在生产操作安全及环保上具有优势。
2) 所用的原料价廉易得，单元操作少，不需经过萃取、干燥等步骤，最大限度地降低劳
动强度，提高生产人员操作安全，縮短单元操作生产周期，生产成本极大降低，从而适合于 工业化生产。
3) 可将反应收率从35.2%提高到40% 65%，从而显著地降低成本。
具体实施例方式
以下实施例将对本发明作进一步的说明。 实施例l
在带磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计的1000ml三颈圆底烧瓶中加入500ml的无水甲醇， 搅拌下加入金属钠2.3 g (O.lmol)，待金属钠溶解后，再加入149§(1!1101)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，搅拌升温至6(TC，反应2 5h，减压蒸干甲醇，得黄色固体，直接加入1500ml无水 乙醇加热升温至回流lh，冷却到室温以下，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，得到浅黄色固 体的l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯80.5g，收率为61%，纯度为98.5%。
实施例2
在带磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计的1 OOOml三颈圆底烧瓶中加入500ml的无水甲醇， 搅拌下加入金属钾4g，待金属钠溶解后，再加入149gl-甲氨基-l-甲硫基-2-硝基乙烯，搅拌升
4温至6(TC，反应2 5h，减压蒸干甲醇，得黄色固体，直接加入1500ml无水乙醇加热升温至回 流lh，冷却到室温以下，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，得到浅黄色固体的l-甲氨基-l-甲 氧基-2-硝基乙烯。 实施例3
在带磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计的5000ml四颈圆底烧瓶中加入4500ml的无水甲醇， 搅拌下加入甲醇钠56.7g (0.15mol)，待甲醇钠溶解后，再加入1043g(7mol)l-甲氨基-l-甲硫基 -2-硝基乙烯，搅拌升温至回流，反应2 5h,减压蒸干甲醇，得黄色固体，直接加入1500ml 无水乙醇加热升温至回流lh，冷却到室温以下，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，得到浅黄 色固体的l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯600.5g，收率为65。％。
实施例4
在带磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计的1000ml三颈圆底烧瓶中，加入600ml的无水甲醇， 搅拌下加入乙醇钠10.2g(0.15mo1)，待乙醇钠溶解后，再加入149§(111101)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯搅，拌升温至回流，反应2 3h，减压蒸干甲醇，得黄色固体，直接加入1500ml无水 乙醇加热升温至回流lh,冷却到室温以下，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，得到浅黄色固 体的l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯。
实施例5
在带磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计的1000ml三颈圆底烧瓶中，加入800ml的无水甲醇， 搅拌下加入三乙胺15.15g (0.15mol)，再加入149g(lmol)l-甲氨基-l-甲硫基-2-硝基乙烯搅，拌 升温至回流，反应2 3h，减压蒸干甲醇，得黄色固体，直接加入1500ml无水乙醇加热升温至 回流lh，冷却到室温以下，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，得到浅黄色固体的l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯66g，收率为50%。
实施例6
在带磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计的1000ml三颈圆底烧瓶中，加入800ml的无水甲醇， 搅拌下加入氢氧化钠(99%) 6g (0.15mol)，搅拌至氢氧化钠溶解，再加入149g(lmol)l-甲氨 基-l-甲硫基-2-硝基乙烯搅，拌升温至回流，反应2h，减压蒸干甲醇，得黄色固体，直接加入 1500ml无水乙醇加热升温至回流lh，冷却到室温以下，过滤，滤饼用无水乙醇洗漆一次，得 到浅黄色固体的l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯。
权利要求
1. 1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征在于其合成路线为
2. l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征在于其具体步骤为将催化剂溶解在无水甲醇溶液中，再加入l-甲氨基-l-甲硫基-2-硝基乙烯，搅拌升温至回 流，减压蒸干甲醇，得呈黄色固体，经乙醇重结晶所得固体为l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯。
3. 如权利要求2所述的l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征在于所述催 化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、金属钠、金属钾或三乙胺。
4. 如权利要求2所述的l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征在于按摩尔比，l-甲氨基-i-甲硫基-2-硝基乙烯:甲醇:催化剂为i : 15 25: 0.05 0.2。
5. 如权利要求4所述的l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征在于l-甲氨基-i-甲硫基-2-硝基乙烯:甲醇:催化剂为i: 20 : 0.15。
6. 如权利要求2所述的l-甲氨基-l-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征在于所述搅拌 升温的温度为50 8(TC，搅拌升温的时间为2 10h。
全文摘要
1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，涉及一种化合物。提供一种收率高，纯度高，适于工业规模生产的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法。将催化剂溶解在无水甲醇溶液中，再加入1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，搅拌升温至回流，减压蒸干甲醇，得呈黄色固体，经乙醇重结晶所得固体即为目标产物。不需要使用二氯甲烷剧毒溶剂，在生产操作安全及环保上具有优势。所用的原料价廉易得，单元操作少，不需经过萃取、干燥等步骤，提高生产人员操作安全，缩短单元操作生产周期，生产成本极大降低，从而适合于工业化生产。可将反应收率从35.2％提高到40％～65％，从而显著地降低成本。
文档编号C07C217/00GK101462969SQ20091011085
公开日2009年6月24日 申请日期2009年1月9日 优先权日2009年1月9日
发明者崔朋娟, 朱少龙, 游金龙, 王亚璐, 马增欣 申请人:福建深纳生物工程有限公司