专利名称：10－对硝基苯氧基癸酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种10-对硝基苯氧基癸酸(10-pNCA)合成方法。
背景技术：
10-对硝基苯氧基癸酸(10-p-nitrophenoxydecanoic acid，简称10-pNCA)，其分子结构式为 10-pNCA由于带有对硝基苯氧基发色团，使其在紫外320nm有强吸收峰(DMSO作溶剂)，而不带此基团的相同长碳链的羧酸在紫外区基本无吸收峰，对硝基酚盐易被反应分解下来，它在400nm有最大吸收峰，故10-pNCA可用于反应的快速检测，节省了大量时间和昂贵的设备投入。
欧洲专利EP1196603叙述了以ω-溴代羧酸酯化成ω-溴代羧酸甲酯或乙酯，再与对硝基酚钠反应生成pNCAester，然后在固定化脂肪酶PLC和CALB作用下水解得到pNCA.但其合成是以ω-溴代羧酸甲酯或乙酯为起始合成物质，也没有具体地叙述10-pNCA的合成方法，各项工艺参数均未给出。
发明内容
本发明的目的是提供一种10-对硝基苯氧基癸酸(10-pNCA)合成方法。
它的步骤如下1)以10-溴代癸酸为原料，首先在混合有机溶剂中，在催化剂作用下与甲醇酯化，制得10-溴代癸酸甲酯，10-溴代癸酸/含1M催化剂的甲醇的摩尔比为1∶2～5，反应温度为45～65℃，反应时间为10～30h；2)10-溴代癸酸甲酯在二甲基亚砜中，与对硝基酚钠发生反应，制得10-对硝基苯氧基癸酸甲酯，10-溴代癸酸甲酯/对硝基酚钠摩尔比为1∶1.1～1.5，控制反应温度为110～130℃，反应时间为2～4h；3)10-pNCAMe在1∶2～2.5(v/v)的丙酮/水缓冲体系中，在固定化脂肪酶作用下水解，制得10-对硝基苯氧基癸酸，在35～50℃温度下搅拌10～20h。
本发明的优点是
1)原料易得，价也廉；2)溶剂和固定化酶易回收重复利用；3)反应温和，操作简便；4)无副反应及目标产物的收率高；5)成本低，具有工业化生产的前景。
具体实施例方式
10-对硝基苯氧基癸酸的合成方法的具体步骤如下1)在反应容器中加入摩尔比为1∶2～5的10-溴代癸酸/含1M催化剂的甲醇和200mL～2000mL有机溶剂/摩尔10-溴代癸酸，所用的有机溶剂为70∶30∶1(v/v)的己烷/乙醚/醋酸混合溶剂，在45～65℃温度下回流反应10～30h，反应完毕，冷至室温，用1/5~1/2反应液体积的饱和碳酸氢钠调节pH至7～8，接着用1~2.5倍反应液体积的乙醚萃取2～3次，再用1/10~1/4萃取液体积的水洗涤，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏脱除有机溶剂；2)将摩尔比为1∶1.1～1.5的10-溴代癸酸甲酯/对硝基酚钠和3～12L二甲基亚砜加入反应瓶中，开启搅拌器，110~130℃油浴保温反应2～3h，反应完毕，待褐色反应液冷至室温，逐滴30～90mL蒸馏水/毫摩尔10-溴代癸酸甲酯，使pNCAMe沉淀，再用冷的蒸馏水过滤洗涤，在二甲基亚砜中重结晶；3)将每毫摩尔10-pNCAMe悬于10～30mL pH7.5～8.0含30～50％丙酮的0.2～0.3M磷酸缓冲液中，再加入固定化脂肪酶，在35～45℃搅拌12～20h后，过滤除去固定化酶，蒸除丙酮得到10-pNCA，用冷水洗涤粗产物，在二甲基亚砜中重结晶即可。
10-对硝基苯氧基癸酸的合成路线如下 实施例11)10-溴代癸酸甲酯的合成于100mL干燥的三口烧瓶中，加入15.863g(60mmol)10-溴代癸酸、7.32mL(180mmol)含1M硫酸的无水甲醇，混合溶剂18mL(己烷/乙醚/醋酸为70∶30∶1(v/v))，在62℃回流反应12h，反应完毕，冷至室温，用10mL饱和碳酸氢钠调节pH至7.0，接着用25mL乙醚萃取2～3次，所得溶液再用水10mL洗涤2次，萃取液用12.7g无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂得到棕红色油状液体15.0g，收率94.3％。折光率1.4640(20℃)。
2)10-pNCAMe的合成将4.5g(17mmol)10-溴代癸酸甲酯直接加入盛有100mL含2.98g(18.5mmol)对硝基酚钠的DMSO溶液的三口烧瓶中，开启搅拌器，120℃油浴保温反应2h，反应完毕，待褐色反应液冷至室温，逐滴1000mL蒸馏水，使pNCAMe沉淀，再用冷的蒸馏水过滤洗涤，在10mL二甲基亚砜溶液中重结晶得白色粉末4.18g。紫外最大吸收峰318nm；收率76.5％。1H NMR(CDCl3)δ＝8.11(d，2H，NO2-phenyl-，J＝9.2Hz)，6.86(d，2H，phenyl-O-，J＝9.3Hz)，3.97(t，2H，phenyl-O-CH2-，J＝6.5Hz)，3.59(s，3H，-COOCH3)，2.23(t，2H-CH2-COO，J＝7.5Hz)，1.68-1.77(m，2H，-O-CH2-CH2-)，1.52-1.57(m，2H，-CH2-CH2-COO)，1.22-1.45(m，10H，-O-CH2-CH2-(CH2)5-CH2)。13C NMRδ＝174.2(-COO)，164.2(C-4′)，141.2(C-1′)，125.8(C-2′)，114.3(C-3′)，68.8(-O-CH2-)，51.3(-COOCH3)，34.3(-CH2-COO-)，29.2，29.1，29.1，29.0，28.9，25.8，24.8(C-3-C-9)。
3)10-pNCA的合成将1.612g(5mmol)10-pNCAMe悬于100mL丙酮/水(pH7.5，0.2M PBS，35％丙酮)中，再加入1g固定化脂肪酶，在35℃搅拌20h后，过滤除去固定化酶，蒸除丙酮得到10-pNCA，用500mL冷水洗涤粗产物，在10mLDMSO中重结晶，得到白色粉末。收率85％。1H NMR(CDCl3)δ＝8.18(d，2H，NO2-phenyl-，J＝9.2Hz)，6.93(d，2H，phenyl-O-，J＝9.3Hz)，4.03(t，2H，phenyl-O-CH2-，J＝6.5Hz)，2.35(t，2H-CH2-COO，J＝7.4Hz)，1.75-1.86(m，2H，-O-CH2-CH2-)，1.60-1.63(m，2H，-CH2-CH2-COO)，1.32-1.45(m，10H，-O- CH2-CH2-(CH2)5-CH2)。13C NMRδ＝180.4(-COOH)，164.4(C-4′)，141.5(C-1′)，126.1(C-2′)，114.6(C-3′)，69.1(-O-CH2-)，34.2(-CH2-COOH)，29.9，29.4，29.4，29.3，29.2，26.3，26.1，24.8(C-3-C-9)。
实施例21)10-溴代癸酸甲酯的合成于250mL干燥的三口烧瓶中，加入10-溴代癸酸15.863g(60mmol)、12.20mL(300mmol)含1M硫酸的无水甲醇，己烷溶剂系统100mL(己烷∶乙醚∶醋酸70∶30∶1)，在48℃回流反应30h，反应完毕，冷至室温，用30mL饱和碳酸氢钠调节pH至8.0，接着用100mL乙醚萃取2～3次，所得溶液再用25mL水洗涤2次，萃取液用40g无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂得到棕红色油状液体。收率91.2％。折光率1.4640(20℃)。
2)10-pNCAMe的合成将4.5g(17mmol)10-溴代癸酸甲酯直接加入盛有100mL含2.98g(18.5mmol)对硝基酚钠的DMSO溶液的三口烧瓶中，开启搅拌器，110℃油浴保温反应3h，反应完毕，待褐色反应液冷至室温，逐滴1.5L蒸馏水，使pNCAMe沉淀，再用冷的蒸馏水过滤洗涤，在10mL二甲基亚砜溶液中重结晶得白色粉末。紫外最大吸收峰318nm；收率86.5％。1H NMR(CDCl3)δ＝8.11(d，2H，NO2-phenyl-，J＝9.2Hz)，6.86(d，2H，phenyl-O-，J＝9.3Hz)，3.97(t，2H，phenyl-O-CH2-，J＝6.5Hz)，3.59(s，3H，-COOCH3)，2.23(t，2H-CH2-COO，J＝7.5Hz)，1.68-1.77(m，2H，-O-CH2-CH2-)，1.52-1.57(m，2H，-CH2-CH2-COO)，1.22-1.45(m，10H，-O-CH2-CH2-(CH2)5-CH2)。13C NMRδ＝174.2(-COO)，164.2(C-4′)，141.2(C-1′)，125.8(C-2′)，114.3(C-3′)，68.8(-O-CH2-)，51.3(-COOCH3)，34.3(-CH2-COO-)，29.2，29.1，29.1，29.0，28.9，25.8，24.8(C-3-C-9).
3)10-pNCA的合成将1.612g(5mmol)10-pNCAMe悬于100mL丙酮/水(pH8.0，0.2M PBS，50％丙酮)中，再加入1g固定化脂肪酶，在40℃搅拌12h后，过滤除去固定化酶，蒸除丙酮得到10-pNCA，用冷水洗涤粗产物，在DMSO中重结晶得白色粉末。紫外最大吸收峰318nm；收率76.8％。1H NMR(CDCl3)δ＝8.18(d，2H，NO2-phenyl-，J＝9.2Hz)，6.93(d，2H，phenyl-O-，J＝9.3Hz)，4.03(t，2H，phenyl-O-CH2-，J＝6.5Hz)，2.35(t，2H-CH2-COO，J＝7.4Hz)，1.75-1.86(m，2H，-O-CH2-CH2-)，1.60-1.63(m，2H，-CH2-CH2-COO)，1.32-1.45(m，10H，-O-CH2-CH2-(CH2)5-CH2)。13C NMRδ＝180.4(-COOH)，164.4(C-4′)，141.5(C-1′)，126.1(C-2′)，114.6(C-3′)，69.1(-O-CH2-)，34.2(-CH2-COOH)，29.9，29.4，29.4，29.3，29.2，26.3，26.1，24.8(C-3-C-9).
实施例31)10-溴代癸酸甲酯的合成于100mL干燥的三口烧瓶中，加入15.863g(60mmol)10-溴代癸酸、7.32mL(180mmol)含1M盐酸的无水甲醇，混合溶剂18mL(己烷/乙醚/醋酸为70∶30∶1(v/v))，在62℃回流反应16h，反应完毕，冷至室温，用8mL饱和碳酸氢钠调节pH至7.8，接着用30mL乙醚萃取2～3次，所得溶液再用水10mL洗涤2次，萃取液用12.7g无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂得到棕红色油状液体。收率93.3％。折光率1.4640(20℃)。
2)10-pNCAMe的合成将2.50g(11.2mmol)10-溴代癸酸甲酯直接加入盛有100mL含2.10g(13mmol)对硝基酚钠的DMSO溶液的三口烧瓶中，开启搅拌器，120℃油浴保温反应3h，反应完毕，待褐色反应液冷至室温，逐滴1000mL蒸馏水，使pNCAMe沉淀，再用冷的蒸馏水过滤洗涤，在10mL二甲基亚砜溶液中重结晶得白色粉末。紫外最大吸收峰318nm；收率68.5％。1H NMR(CDCl3)δ＝8.11(d，2H，NO2-phenyl-，J＝9.2Hz)，6.86(d，2H，phenyl-O-，J＝9.3Hz)，3.97(t，2H，phenyl-O-CH2-，J＝6.5Hz)，3.59(s，3H，-COOCH3)，2.23(t，2H-CH2-COO，J＝7.5Hz)，1.68-1.77(m，2H，-O-CH2-CH2-)，1.52-1.57(m，2H，-CH2-CH2-COO)，1.22-1.45(m，10H，-O-CH2-CH2-(CH2)5-CH2)。13C NMRδ＝174.2(-COO)，164.2(C-4′)，141.2(C-1′)，125.8(C-2′)，114.3(C-3′)，68.8(-O-CH2-)，51.3(-COOCH3)，34.3(-CH2-COO-)，29.2，29.1，29.1，29.0，28.9，25.8，24.8(C-3-C-9).
3)10-pNCA的合成将1.612g(5mmol)10-pNCAMe悬于200mL丙酮/水(pH7.8，0.3M PBS，40％丙酮)中，再加入1g固定化脂肪酶，在45℃搅拌16h后，过滤除去固定化酶，蒸除丙酮得到10-pNCA，用冷水洗涤粗产物，在DMSO中重结晶得白色粉末。紫外最大吸收峰318nm；收率83.2％。1H NMR(CDCl3)δ＝8.18(d，2H，NO2-phenyl-，J＝9.2Hz)，6.93(d，2H，phenyl-O-，J＝9.3Hz)，4.03(t，2H，phenyl-O-CH2-，J＝6.5Hz)，2.35(t，2H-CH2-COO，J＝7.4Hz)，1.75-1.86(m，2H，-O-CH2-CH2-)，1.60-1.63(m，2H，-CH2-CH2-COO)，1.32-1.45(m，10H，-O-CH2-CH2-(CH2)5-CH2)。13C NMRδ＝180.4(-COOH)，164.4(C-4′)，141.5(C-1′)，126.1(C-2′)，114.6(C-3′)，69.1(-O-CH2-)，34.2(-CH2-COOH)，29.9，29.4，29.4，29.3，29.2，26.3，26.1，24.8(C-3-C-9).
实施例41)10-溴代癸酸甲酯的合成于100mL干燥的三口烧瓶中，加入15.863g(60mmol)10-溴代癸酸、7.32mL(180mmol)含1M硫酸的无水甲醇，混合溶剂12mL(己烷/乙醚/醋酸为70∶30∶1(v/v))，在65℃回流反应10h，反应完毕，冷至室温，用10mL饱和碳酸氢钠调节pH至7.5，接着用50mL乙醚萃取2～3次，所得溶液再用水10mL洗涤2次，萃取液用10g无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂得到棕红色油状液体。收率86.6％。折光率1.4640(20℃)。
2)10-pNCAMe的合成将4.5g(17mmol)10-溴代癸酸甲酯直接加入盛有100mL含4.11g(25.5mmol)对硝基酚钠的DMSO溶液的三口烧瓶中，开启搅拌器，110℃油浴保温反应3h，反应完毕，待褐色反应液冷至室温，逐滴1.5L蒸馏水，使pNCAMe沉淀，再用冷的蒸馏水过滤洗涤，在10mL二甲基亚砜溶液中重结晶得白色粉末。紫外最大吸收峰318nm；收率80.3％。1H NMR(CDCl3)δ＝8.11(d，2H，NO2-phenyl-，J＝9.2Hz)，6.86(d，2H，phenyl-O-，J＝9.3Hz)，3.97(t，2H，phenyl-O-CH2-，J＝6.5Hz)，3.59(s，3H，-COOCH3)，2.23(t，2H-CH2-COO，J＝7.5Hz)，1.68-1.77(m，2H，-O-CH2-CH2-)，1.52-1.57(m，2H，-CH2-CH2-COO)，1.22-1.45(m，10H，-O-CH2-CH2-(CH2)5-CH2)。13C NMRδ＝174.2(-COO)，164.2(C-4′)，141.2(C-1′)，125.8(C-2′)，114.3(C-3′)，68.8(-O-CH2-)，51.3(-COOCH3)，34.3(-CH2-COO-)，29.2，29.1，29.1，29.0，28.9，25.8，24.8(C-3-C-9).
3)10-pNCA的合成将1.612g(5mmol)10-pNCAMe悬于50mL丙酮/水(pH7.5，0.25M PBS，35％丙酮)中，再加入1g固定化脂肪酶，在45℃搅拌12h后，过滤除去固定化酶，蒸除丙酮得到10-pNCA，用冷水洗涤粗产物，在DMSO中重结晶得白色粉末。紫外最大吸收峰318nm；收率87.3％。1H NMR(CDCl3)δ＝8.18(d，2H，NO2-phenyl-，J＝9.2Hz)，6.93(d，2H，phenyl-O-，J＝9.3Hz)，4.03(t，2H，phenyl-O-CH2-，J＝6.5Hz)，2.35(t，2H-CH2-COO，J＝7.4Hz)，1.75-1.86(m，2H，-O-CH2-CH2-)，1.60-1.63(m，2H，-CH2-CH2-COO)，1.32-1.45(m，10H，-O-CH2-CH2-(CH2)5-CH2)。13C NMRδ＝180.4(-COOH)，164.4(C-4′)，141.5(C-1′)，126.1(C-2′)，114.6(C-3′)，69.1(-O-CH2-)，34.2(-CH2-COOH)，29.9，29.4，29.4，29.3，29.2，26.3，26.1，24.8(C-3-C-9).
实施例51)10-溴代癸酸甲酯的合成于250mL干燥的三口烧瓶中，加入10-溴代癸酸15.863g(60mmol)、4.88mL(120mmol)含1M硫酸的无水甲醇，己烷溶剂系统120mL(己烷∶乙醚∶醋酸70∶30∶1)，在45℃回流反应12h，反应完毕，冷至室温，用20mL饱和碳酸氢钠调节pH至7.3，接着用100mL乙醚萃取2～3次，所得溶液再用20mL水洗涤2次，萃取液用40g无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂得到棕红色油状液体。收率84.3％。折光率1.4640(20℃)。
2)10-pNCAMe的合成将4.5g(17mmol)10-溴代癸酸甲酯直接加入盛有100mL含3.22g(20mmol)对硝基酚钠的DMSO溶液的三口烧瓶中，开启搅拌器，120℃油浴保温反应3h，反应完毕，待褐色反应液冷至室温，逐滴1.5L蒸馏水，使pNCAMe沉淀，再用冷的蒸馏水过滤洗涤，在10mL二甲基亚砜溶液中重结晶得白色粉末。紫外最大吸收峰318nm；收率86.5％。1H NMR(CDCl3)δ＝8.11(d，2H，NO2-phenyl-，J＝9.2Hz)，6.86(d，2H，phenyl-O-，J＝9.3Hz)，3.97(t，2H，phenyl-O-CH2-，J＝6.5Hz)，3.59(s，3H，-COOCH3)，2.23(t，2H-CH2-COO，J＝7.5Hz)，1.68-1.77(m，2H，-O-CH2-CH2-)，1.52-1.57(m，2H，-CH2-CH2-COO)，1.22-1.45(m，10H，-O-CH2-CH2-(CH2)5-CH2)。13C NMRδ＝174.2(-COO)，164.2(C-4′)，141.2(C-1′)，125.8(C-2′)，114.3(C-3′)，68.8(-O-CH2-)，51.3(-COOCH3)，34.3(-CH2-COO-)，29.2，29.1，29.1，29.0，28.9，25.8，24.8(C-3-C-9).
3)10-pNCA的合成将1.612g(5mmol)10-pNCAMe悬于75mL丙酮/水(pH8.0，0.3M PBS，35％丙酮)中，再加入1g固定化脂肪酶，在45℃搅拌16h后，过滤除去固定化酶，蒸除丙酮得到10-pNCA，用冷水洗涤粗产物，在DMSO中重结晶得白色粉末。紫外最大吸收峰318nm；收率87.8％。1H NMR(CDCl3)δ＝8.18(d，2H，NO2-phenyl-，J＝9.2Hz)，6.93(d，2H，phenyl-O-，J＝9.3Hz)，4.03(t，2H，phenyl-O-CH2-，J＝6.5Hz)，2.35(t，2H-CH2-COO，J＝7.4Hz)，1.75-1.86(m，2H，-O-CH2-CH2-)，1.60-1.63(m，2H，-CH2-CH2-COO)，1.32-1.45(m，10H，-O-CH2-CH2-(CH2)5-CH2)。13C NMRδ＝180.4(-COOH)，164.4(C-4′)，141.5(C-1′)，126.1(C-2′)，114.6(C-3′)，69.1(-O-CH2-)，34.2(-CH2-COOH)，29.9，29.4，29.4，29.3，29.2，26.3，26.1，24.8(C-3-C-9).
权利要求
1.一种10-对硝基苯氧基癸酸的合成方法，其特征在于方法的步骤如下1)以10-溴代癸酸为原料，首先在混合有机溶剂中，在催化剂作用下与甲醇酯化，制得10-溴代癸酸甲酯，10-溴代癸酸/含1M催化剂的甲醇摩尔比为1∶2～5，反应温度为45～65℃，反应时间为10～30h；2)10-溴代癸酸甲酯在二甲基亚砜中，与对硝基酚钠发生反应，制得10-对硝基苯氧基癸酸甲酯，10-溴代癸酸甲酯/对硝基酚钠摩尔比为1∶1.1～1.5，控制反应温度为110～130℃，反应时间为2～4h；3)10-pNCAMe在1∶2～2.5(v/v)的丙酮/水缓冲体系中，在固定化脂肪酶作用下水解，制得10-对硝基苯氧基癸酸，在35～50℃温度下反应10～20h。
2.根据权利要求1所述的一种10-对硝基苯氧基癸酸的合成方法，其特征在于，方法的具体步骤如下1)在反应容器中加入摩尔比为1∶2～5的10-溴代癸酸/含1M催化剂的甲醇和200mL～2000mL有机溶剂/摩尔10-溴代癸酸，所用的有机溶剂为70∶30∶1(v/v)的己烷/乙醚/醋酸混合溶剂，在45～65℃温度下回流反应10～30h，反应完毕，冷至室温，用1/5~1/2反应液体积的饱和碳酸氢钠调节pH至7～8，接着用1~2.5倍反应液体积的乙醚萃取2～3次，再用1/10~1/4萃取液体积的水洗涤，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏脱除有机溶剂；2)将摩尔比为1∶1.1～1.5的10-溴代癸酸甲酯/对硝基酚钠和3～12L二甲基亚砜/毫摩尔10-溴代癸酸甲酯加入反应瓶中，开启搅拌器，120℃油浴保温反应2～3h，反应完毕，待褐色反应液冷至室温，逐滴30～90mL蒸馏水/毫摩尔10-溴代癸酸甲酯，使pNCAMe沉淀，再用冷的蒸馏水过滤洗涤，在二甲基亚砜中重结晶；3)将每毫摩尔10-pNCAMe悬于10～30mL pH75～8.0含25～50％丙酮的0.2～0.3M磷酸缓冲液中，再加入固定化脂肪酶，在35～45℃搅拌12～20h后，过滤除去固定化酶，蒸除丙酮得到10-pNCA，用冷水洗涤粗产物，在二甲基亚砜中重结晶即可。
3.根据权利要求1所述的一种10-对硝基苯氧基癸酸的合成方法，其特征在于所用的催化剂为浓硫酸或盐酸。
全文摘要
本发明公开了一种10－对硝基苯氧基癸酸的合成方法。它的步骤1)以10－溴代癸酸为原料，首先在混合有机溶剂中，在催化剂作用下与甲醇酯化，制得10－溴代癸酸甲酯，10－溴代癸酸/含1M催化剂的甲醇的摩尔比为1∶2～5，反应温度为45～65℃，反应时间为10－30h；2)10－溴代癸酸甲酯在二甲基亚砜中，与对硝基酚钠发生反应，制得10－对硝基苯氧基癸酸甲酯，10－溴代癸酸甲酯/对硝基酚钠摩尔比为1∶1.1～1.5，反应温度为110～130℃，反应时间为2～4h；3)10－pNCAMe在丙酮/水缓冲体系中，在固定化脂肪酶作用下水解，制得10－对硝基苯氧基癸酸，在35～50℃温度下反应10～20h。本发明的优点是原料价廉易得；固定化酶易回收再利用；反应温和，操作简便；无副反应及目标产物的收率高。
文档编号C07C201/00GK1580036SQ20041001852
公开日2005年2月16日 申请日期2004年5月18日 优先权日2004年5月18日
发明者梅乐和, 杨建丽, 陆燕, 姚善泾 申请人:浙江大学