双-（6-氧-间硝基苯磺酰基）-β-环糊精及制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及手性选择剂的制备及应用【技术领域】，具体公开了一种双-（6-氧-间硝基苯磺酰基）-β-环糊精（β-CD-N2）及制备方法和作为手性选择剂在高效毛细管电泳中的应用，即制备成手性电泳整体柱用于手性物质的拆分。首先确认了β-CD-N2的合成方法，并通过紫外、红外、光电子能谱、核磁共振、质谱和元素分析等手段对该衍生物进行了表征，综合分析后确定其分子式为：C54H76O43N2S2，确定其为目标衍生物，未见文献报道。用β-CD-N2制备手性HPCE整体柱，可分离西替利嗪、美西律、普罗帕酮、氧氟沙星、布比卡因等手性物质，均可实现基线分离，据此可建立多种手性物质单一对映体HPCE定量测定新方法。
【专利说明】双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β -环糊精及制备方法和用途
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及手性选择剂的制备及应用【技术领域】，具体涉及一种双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β-环糊精及制备方法和作为手性选择剂在高效毛细管电泳(HPCE)中的应用，即制备成手性HPCE电泳整体柱用于手性物质的拆分。
【背景技术】
[0002]手性是自然界中存在的典型特征之一，手性物质拆分是当今化学最有吸引力的工作之一。随着生命科学、现代制药行业和不对称合成工作的发展，手性识别和手性拆分越来越受到关注和研究。数据表明，在1200多种合成药物里，超过四成的有旋光性，而九成都是外消旋给药，病痛患者因这种给药方式受到不同程度的侵害。随着人们对光学纯手性药物需求的提高，希望手性药物靶点明确、见效显著。现如今，多数药物对映体还未建立有效的分离检测方法。色谱分析技术是直接拆分和分析对映体的理想方法之一，手性固定相(CSPs)的研究则是拆分对映体中重要的一环。通过引入手性基团，营造良好的具有选择性的环境，对映异构体之间呈现出不同的作用特性。高效毛细管电泳(HPCE)是近年来快速发展的微柱技术，具有分离速度快、样品消耗少、自动化程度高和经济环保等特点，是目前色谱领域研究的热门工作之一。近年来，随着HPCE技术理论的不断完善和提高，HPCE广泛应用于各种光学异构体的拆分。
[0003]HPCE拆分对映体主要由溶质和固定相之间的作用力决定，通过建立有效的固定相来平衡溶质与固定相的一种或多种相互作用力是近几年来HPCE研究工作的重点之一。在分离过程中，通过引入这些固定相来营造手性环境，通过微小的物理化学作用的差异实现拆分光学异构体的目的。常见的手性固定相有蛋白质类、纤维素类、配体交换类、Pirkle型、大环抗生素类和环糊精类等。在HPCE中，环糊精类手性固定相得到较为广泛的应用。
[0004]环糊精(CD)是酶解直链淀粉后生成的环状低聚物的总称，常见且具研究性的是含6到8个葡聚糖分子，依次以α、β、Y-环糊精命名。由于结构中的糖苷键无法自由转动，所以CD并非直立的圆筒状，而略呈锥形的圆环。CD在水溶液中的溶解性、稳定性较好，紫外无吸收，应用领域广。它的羟基群结构决定了外缘亲水而内腔疏水的特性。这样，CD可通过分子间作用力和主客体分子间匹配作用力等差异，与其他分子形成包合结构。这种选择性的包络作用让CD对其他分子具备识别和选择能力。
[0005] 在分析化学中，人们利用CD良好的选择识别能力分离各种手性物质。人们发现，修饰改性的⑶具有一些比母体⑶更优异的性能。1982年，天然的⑶(α，β和Y型)和改性的CD衍生物作为流动相手性添加剂应用于高效液相色谱(HPLC)。除了天然环糊精外，环糊精衍生物作为多功能手性选择剂已经广泛应用于气相(GC)、HPLC和HPCE等多种分析分离手段。Krisztina N6meth等用pH5.0的缓冲液为流动相,添加15mmol/L的磺丁基-β -⑶手性选择剂，可成功检验出合成R-氟利色林(R-MDL100，907)时生成的杂质组分；当ρΗ3.0时，添加15mmol/L的羧甲基-Y _⑶手性选择剂可分离外消旋的MDL100，907。SamiaM.El-Gizawy等人采用HPCE法分离外消旋体培哚普利，用lOmmol/L的2-羟丙基-β -CD手性选择添加剂加入含有甲醇，100mmol/LpH7.0的磷酸缓冲溶液，分离电压15kV，建立了良好的分离线性关系，两对映体线性浓度检出限分别为2.3 μ g/mL和14.7 μ g/mL。在毛细管电色谱中，环糊精衍生物既可以用作流动相添加剂拆分对映体，也可以键合在柱材料中作为固定相，制备手性整体柱。据报道，Azzam等把硫酸化的β -环糊精衍生物添加于50mmol/L的磷酸缓冲液中，用HPCE分离了奥硝唑和氧氟沙星外消旋体。ZhangYijun等人制备并且评价了 HPCE中高效的硫酸化果糖衍生物和硫酸化α、β和Y-CDs衍生物手性选择剂的优劣，拆分坦索罗辛、替瑞酰胺和去甲麻黄碱等药品，从手性选择剂、选择剂用量、分离电压和柱温四个方面检查和完善。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种新型β-CD衍生物:双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β -⑶(β -⑶-N2)及制备方法和用途。用β -⑶-N2作为HPCE手性选择剂制备成手性HPCE整体柱，可将西替利嗪、美西律、普罗帕酮、氧氟沙星、布比卡因等手性物质拆分，均可实现基线分离，据此可建立多种手性物质单一对映体HPCE定量测定新方法。
[0007]本发明提供的双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β_⑶含间硝基苯磺酰基(O2NC6H5SO2)和β_⑶二种功能基团，其为用间硝基苯磺酰基双取代β-环糊精1、4环上的6位碳上羟基氢后形成的。用正交设计实验对反应条件进行优化，并对产物进行结构表征。通过对紫外图谱、傅立叶红外图谱、X射线粉末衍射图谱(XRD)、元素分析、核磁碳谱(13CNMR)、氢谱(1H NMR)以及质谱分析，确定了其在CD环上的取代基位置为C6位，确认了双取代的空间位置为β_⑶七个环中的1，4环取代结构，从而确定了目标衍生物的空间结构，命名为双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β -CD ( β -CD-N2)。其分子式为=C54H76O43N2S2。
[0008]将其用于制备手性HPCE整体柱，制备方法为将HPCE毛细管柱预处理后，将致孔剂、双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)_β-CD、交联剂、引发剂注入管内填充好后，一步反应而制得。用双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β-CD HPCE整体柱分离手性物质获得了基线分离的拆分效果，与同样条件下空石英毛细管柱的无拆分效果有显著差异。说明此种制备HPCE柱的方法是有效的，可成功地将双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β -CD键合到HPCE柱内，也进一步表明此种HPCE整体柱制备法是可行的。
[0009]对多种手性物质的拆分效果理想:本发明利用双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β -CD作为手性选择剂可建立多种手性物质单一对映体的HPCE定性定量检测新方法。经中科院武汉科技查新咨询检索中心出具查新报告显示，未见文献报道。
[0010]本发明的技术方案为:
[0011]一种新化合物:双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β-环糊精，其分子式为:C54H76O43N2S2，其结构为:
[0012]
【权利要求】
1.双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β-环糊精，其分子式为C54H76O43N2S2，结构式如下:
2.—种权利要求1所述双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β -环糊精的制备方法，其步骤如下:用2-30mol间硝基苯磺酰氯和Imol β -⑶在50-110°C下加热反应12-18小时，冷却，用乙醇析出沉淀后，抽滤得到双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β -环糊精。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述间硝基苯磺酰氯的制备方法为:将Imol硝基苯和l-8mol氯磺酸搅拌混匀，逐步升温至150°C，反应10小时，冷却后，用冰水处理，过滤得间硝基苯磺酰氯。
4.权利要求1所述的双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β-环糊精作为手性选择剂在制备手性HPCE整体柱中的应用。
5.将权利要求1所述的双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β-环糊精作为手性选择剂制备手性HPCE整体柱，用于拆分手性物质西替利嗪、美西律、普罗帕酮、氧氟沙星或布比卡因。
6.将权利要求1所述的双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β-环糊精作为手性选择剂制备手性HPCE整体柱，用于定量测定手性物质西替利嗪、美西律、普罗帕酮、氧氟沙星或布比卡因的单一对映体。
7.一种将权利要求1所述的双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β -环糊精作为手性选择剂制备成手性电泳整体柱的方法:将双-(6-氧-间硝基苯磺酰基)-β-环糊精与致孔剂、交联剂、引发剂注入管内填充好后，一步反应而制得。
【文档编号】C08B37/16GK103965376SQ201410211093
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2014年5月19日 优先权日:2014年5月19日
【发明者】沈静茹, 张祎 申请人:中南民族大学