一种盐酸洛贝林的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸洛贝林的制备工艺。
【背景技术】
[0002]盐酸洛贝林为白色结晶或颗粒状粉末，无臭，味苦；水溶液呈弱酸性反应。本品在乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。
[0003]盐酸洛贝林能选择性地兴奋颈动脉体化学感受器，反射地兴奋呼吸中枢，大剂量也能直接兴奋呼吸中枢。可刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器(均为NI受体)，反射性地兴奋呼吸中枢而使呼吸加快，但对呼吸中枢并无直接兴奋作用。对迷走神经中枢和血管运动中枢也同时有反射性的兴奋作用；对植物神经节先兴奋而后阻断。新生儿窒息、吸入麻醉药及其它中枢抑制药如吗啡或巴比妥类中毒、一氧化碳引起的窒息以及肺炎、白喉等传染病引起的呼吸衰竭。
目前使用成盐方法:采用无水乙醇体系，加入左旋洛贝林碱成盐。收率65%左右，产品的有关物质指标很难符合中国2010版药典指标。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种盐酸洛贝林的制备工艺，该方法提高了收率，降低成本，产品的各个指标均符合中国2010版药典标准及2015版药典标准。
[0005]一种盐酸洛贝林的制备工艺，包括如下步骤:
(1)搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均匀制得混合物a ;左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:(2~4):(6~12);
(2)搅拌下，先向步骤(I)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为10°/『25%氯化氢-乙醇溶液，质量百分比浓度为10%~25%氯化氢-乙醇溶液的加入量为左旋洛贝林的重量的0.7~1.4倍，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应0.5~2h，停止搅拌；接着降温至0~5°C，析晶4~6h，过滤得滤饼；
(3)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45-60 V下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。
[0006]步骤(I)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:2:6。
[0007]步骤(I)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为I '2:8。
[0008]步骤(I)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为I '2:12o
[0009]步骤(2)中所述氯化氢-乙醇溶液的质量百分比浓度为20%。
[0010]与现有技术相比较，本发明具有以下有益效果:
本发明提供的盐酸洛贝林的制备工艺与传统制备工艺相比，收率提高30%以上，有关物质单杂、总杂降低0.1%。工艺方法操作简单，产品指标符合2010版及2015版药典标准，能进行工业化生产。
【具体实施方式】
[0011]下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
[0012]以下实施例采用的原料均为市售产品，购买的左旋洛贝林必须符合企业内部标准:类白色至浅黄色固体，水分不得超过0.5%，含C22H26ClNO2F得少于99.0%，单杂不得过0.5%。
[0013]对比例
500mL三口干燥反应瓶中，依次加入左旋洛贝林20g、无水乙醇140g，搅匀后加入20%氯化氢乙醇溶液Hg，开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应Ih ;接着降温至0°C，析晶lh，过滤得滤饼，将滤饼冷却无水乙醇洗一次，收料；于温度为45~60°C，鼓风干燥6h，得到白色结晶性粉末14.4g，收率64.9%，HPLC有关物质最大单杂0.17%，总杂 0.41%。
[0014]实施例1
一种盐酸洛贝林的制备工艺，包括如下步骤:
(1)搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林20g、无水乙醇40g和甲基叔丁基醚120g，混合均匀制得混合物a ;
(2)搅拌下，先向步骤(I)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为20%氯化氢-乙醇溶液Hg，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应Ih,停止搅拌；接着降温至0~5°C，析晶4~6h，过滤得滤饼；
(3)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45-60 V下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。
[0015]本实施例得到的白色结晶性粉末21.2g，收率95.5%，HPLC有关物质最大单杂0.13%，总杂 0.28%ο
[0016]实施例2
一种盐酸洛贝林的制备工艺，包括如下步骤:
(2)搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林20g、无水乙醇40g和甲基叔丁基醚160g，混合均勾制得混合物a ；
(2)搅拌下，先向步骤(I)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为20%氯化氢-乙醇溶液Hg，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应Ih,停止搅拌；接着降温至0~5°C，析晶4~6h，过滤得滤饼；
(4)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45-60 V下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。
[0017]本实施例得到的白色结晶性粉末21.3g，收率95.9%，HPLC有关物质最大单杂0.12%，总杂 0.27%。
[0018]实施例3
一种盐酸洛贝林的制备工艺，包括如下步骤:
(3)搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林20g、无水乙醇40g和甲基叔丁基醚240g，混合均匀制得混合物a ;
(2)搅拌下，先向步骤(I)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为20%氯化氢-乙醇溶液14g，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应Ih,停止搅拌；接着降温至0~5°C，析晶4~6h，过滤得滤饼；
(5)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45-60 V下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。
[0019]本实施例得到的白色结晶性粉末21.3g，收率95.9%，HPLC有关物质最大单杂0.09%，总杂 0.29%ο
【主权项】
1.一种盐酸洛贝林的制备工艺，其特征在于包括如下步骤: (1)搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均匀制得混合物a ;左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:(2~4):(6~12); (2)搅拌下，先向步骤(I)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为10°/『25%氯化氢-乙醇溶液，质量百分比浓度为10%~25%氯化氢-乙醇溶液的加入量为左旋洛贝林的重量的0.7~1.4倍，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应0.5~2h，停止搅拌；接着降温至0~5°C，析晶4~6h，过滤得滤饼； (3)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45-60 V下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。2.根据权利要求1所述的盐酸洛贝林的制备工艺，其特征在于:步骤(I)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:2:6。3.根据权利要求1所述的盐酸洛贝林的制备工艺，其特征在于:步骤(I)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:2:8。4.根据权利要求1所述的盐酸洛贝林的制备工艺，其特征在于:步骤(I)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:2:12o5.根据权利要求1所述的盐酸洛贝林的制备工艺，其特征在于:步骤(2)中所述氯化氢-乙醇溶液的质量百分比浓度为20%。
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸洛贝林的制备工艺，包括如下步骤：搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均匀制得混合物a；向混合物a中加入质量百分比浓度为10%~25%氯化氢-乙醇溶液，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4℃/min，当出现回流时停止升温，保温反应0.5~2h，停止搅拌；接着降温至0~5℃，析晶4~6h，过滤得滤饼；将滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45~60℃下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。该方法提高了收率，降低成本，产品的各个指标均符合中国2010版药典标准及2015版药典标准。
【IPC分类】C07D211/32
【公开号】CN105198795
【申请号】CN201510659934
【发明人】朱圣南, 孙绍军
【申请人】双鹤药业（商丘）有限责任公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年10月14日