盐酸多培沙明及其制备新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，设及医药原料生产的新方法，特别是设及盐酸多培沙 明制备新方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸多培沙明是一种合成的儿茶酪胺类药物化学结构与多己胺相似，有很强的 P2肾上腺素能受体兴奋作用，对多己胺DAl和DA2受体，W及M肾上腺素能受体的兴奋 作用较弱；能抑制神经元对儿茶酪胺的摄取。本品的正性频率作用和正性肌力作用是通过 药物间接兴奋Pr肾上腺素能受体，提高压力感受器的反射活性，抑制去甲肾上腺素的再 摄取，W及直接兴奋屯、脏P2肾上腺素能受体而产生的。还能增加肾脏、屯、肌和骨骼肌的血 流量。
[0003] 盐酸多培沙明是一种主要用于抗屯、衰的药物。它有很强的0 2 -肾上腺素能受体 兴奋作用，能显著的扩张动脉血管，能增加屯、肌、肾脏、肝脏、骨骼肌的血流量，降低屯、脏后 负荷；对屯、脏02-肾上腺素能受体和多己胺受体兴奋作用较弱，能使屯、肌收缩力加强， 屯、率加快，并有轻微的排钢利尿作用。适用于治疗急性屯、力衰竭和屯、脏手术后屯、输出量低 的患者。
[0004] 盐酸多培沙明作为药品还未在国内批准上市，目前国内外公开的生产方法是W B-漠代乙苯、6-氨基己醇、3. 4-二甲氧基苯乙胺为原料合成的，不足是反应时间长，需要 在16(TCW上的高溫下进行反应，操作复杂，副产物种类较多含量较高，为原料纯化带来了 较大的困难。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是，提供一种盐酸多培沙明制备新方法，其采用的原料易得，反应条 件溫和，反应过程时间短，反应收率高，副产物种类少，副产物含量较低，纯化容易。
[0006]采用的技术方案是： 盐酸多培沙明，其特征在于：是W1.6-己二氨、0 -漠代乙苯和3. 4-二甲氧基-0 -漠 代乙苯为起始原料，按摩尔比1:1:1原料配比于反应溶剂中加催化剂反应制成。
[0007] 上述的催化剂为六氣侣酸钟，催化剂用量按摩尔比计为0. 02-0. 25%。
[0008] 上述的反应溶剂包括一种乙腊、丙酬、=氯甲烧。
[0009] 盐酸多培沙明制备方法，包括W下步骤： 屯制备N-3, 4-二甲氧基苯乙基_N'-苯乙基_ 1,6-己二胺按摩尔比1 :1的比例 取0-漠代乙苯、1.6-己二胺，于溶剂中乙腊或丙酬或=氯甲烧加入六氣侣酸钟与无机碱 氨氧化钟或氨氧化钢或碳酸钟，于常溫揽拌4-8小时；再按摩尔比1 :1的比例加入3. 4-二 甲氧基-0-漠代乙苯，继续于常溫揽拌4-8小时；过滤除去六氣侣酸钟与过量的碱； 忿制备盐酸多培沙明粗品： 上述滤液，不经处理，直接加入36%盐酸，常溫揽拌0. 5小时，升溫用分水器除去有机溶 剂，于100-105°C保溫揽拌4小时，降溫到0--4°C保溫8小时，过滤得盐酸多培沙明粗品；11制备盐酸多培沙明： 上述粗品与5倍（W/V)体积的95%乙醇加热，溶解完全后，加入盐酸多培沙明粗品0. 5% (W/w)的针用活性炭，回流30分钟，过滤除炭；滤液降溫，于0--4°C结晶8小时，过滤收集晶 体，50-55°C干燥8小时，得盐酸多培沙明。
[0010] 本发明采用的原料易得，反应条件溫和，反应过程时间短，反应收率高，副产物种 类少，副产物含量较低，纯化容易。
【具体实施方式】
[0011] 实施例1: 于1000 mlS口烧瓶中，分别加入500ml乙腊、58.Igl, 6-己二胺，92.SgP-漠代乙苯、 6g六氣侣酸钟、70g氨氧化钟，揽拌下25°C反应2小时，升溫到45°C回流反应2小时；降溫 到25°C，加入109. 5g3. 4-二甲氧基-0 -漠代乙苯，揽拌下25°C反应2小时，升溫到45°C回 流反应2小时，降溫到25 ;过滤除去六氣侣酸钟与过量的碱；滤液倒回1000 ml立口烧瓶中， 加入300ml36%盐酸，揽拌下25°C保溫0. 5小时，升溫用分水器分去乙腊，补加入100ml36% 盐酸，升溫到l〇〇°C于100-105°C保溫4小时；降溫到0--4°C，保溫结晶8小时，过滤收集结 晶，得湿的盐酸多培沙明粗品202g;盐酸多培沙明粗品202. 7g加入1000ml95%乙醇加热， 溶解完全后，加入Ig针用活性炭，回流30分钟，过滤除炭；滤液降溫，于0--4°C结晶8小时， 过滤收集晶体，50-55°C干燥8小时，得盐酸多培沙明147. 5g，收率69. 5%。
[001引实施例2: 于1000 mlS口烧瓶中，分别加入500ml丙酬、58.Igl, 6-己二胺，92.SgP-漠代乙苯、 12g六氣侣酸钟、50g氨氧化钢，揽拌下25°C反应2小时，升溫到60°C回流反应2小时；降溫 到25°C，加入109. 5g3. 4-二甲氧基-0 -漠代乙苯，揽拌下25°C反应2小时，升溫到60°C回 流反应2小时，降溫到25 ;过滤除去六氣侣酸钟与过量的碱；滤液倒回1000 ml立口烧瓶中， 加入300ml36%盐酸，揽拌下25°C保溫0. 5小时，升溫用分水器分去乙腊，补加入100ml36% 盐酸，升溫到l00°C于100-105°C保溫4小时；降溫到0--4°C，保溫结晶8小时，过滤收集结 晶，得湿的盐酸多培沙明粗品202g;盐酸多培沙明粗品212.Og加入1000ml95%乙醇加热， 溶解完全后，加入Ig针用活性炭，回流30分钟，过滤除炭；滤液降溫，于0--4°C结晶8小时， 过滤收集晶体，50-55°C干燥8小时，得盐酸多培沙明149.Sg,收率70.6%。
[001引实施例3: 于1000 mlS口烧瓶中，分别加入500mlS氯甲烧、58.Igl, 6-己二胺，92.SgP-漠代 乙苯、6g六氣侣酸钟、150g无水碳酸钟，揽拌下25°C反应2小时，升溫到60°C回流反应2小 时；降溫到25°C，加入109. 5g3. 4-二甲氧基-0 -漠代乙苯，揽拌下25°C反应2小时，升溫 到60°C回流反应2小时，降溫到25 ;过滤除去六氣侣酸钟与过量的碱；滤液倒回1000 ml立 口烧瓶中，加入300ml36%盐酸，揽拌下25°C保溫0. 5小时，升溫用分水器分去乙腊，补加入 100ml36%盐酸，升溫到100°C于100-105°C保溫4小时；降溫到0--4°C，保溫结晶8小时，过 滤收集结晶，得湿的盐酸多培沙明粗品202g;盐酸多培沙明粗品195.6g加入1000ml95%乙 醇加热，溶解完全后，加入Ig针用活性炭，回流30分钟，过滤除炭；滤液降溫，于0--4°C结 晶8小时，过滤收集晶体，50-55°C干燥8小时，得盐酸多培沙明125.Sg,收率59. 3%。
[0014] 本发明所述的制备方法，其反应式如下：
【主权项】
1. 一种盐酸多培沙明，其特征在于：是由1. 6-己二氨、β -溴代乙苯和3. 4-二甲氧 基-β-溴代乙苯为起始原料，按摩尔比1 :1 :1原料配比于反应溶剂中加催化剂反应制成。2. 根据权利要求1所述的盐酸多培沙明，其特征在于所述的催化剂为六氟铝酸钾，催 化剂用量以摩尔比计为〇. 02-0. 25%。3. 根据权利要求1所述的盐酸多培沙明，其特征在于所述的反应溶剂包括乙腈、丙酮、 三氯甲烷。4. 一种盐酸多培沙明制备方法，其特征在于包括以下步骤： 遂制备Ν-3, 4-二甲氧基苯乙基一 Ν' 一苯乙基一 1，6-己二胺：按摩尔比1 :1的 比例取β-溴代乙苯、1.6-己二胺，于溶剂中乙腈或丙酮或三氯甲烷加入六氟铝酸钾与无 机碱氢氧化钾或氢氧化钠或碳酸钾，于常温搅拌4-8小时；再按摩尔比1 :1的比例加入 3. 4-二甲氧基-β -溴代乙苯，继续于常温搅拌4-8小时；过滤除去六氟铝酸钾与过量的 碱； I制备盐酸多培沙明粗品： 上述滤液，不经处理，直接加入36%盐酸，常温搅拌0. 5小时，升温用分水器除去有机溶 剂，于100-105°C保温搅拌4小时，降温到0--4Γ保温8小时，过滤得盐酸多培沙明粗品； 逸制备盐酸多培沙明： 上述粗品与5倍体积的95%乙醇加热，溶解完全后，加入盐酸多培沙明粗品按重量比计 0. 5%的针用活性炭，回流30分钟，过滤除炭；滤液降温，于0--4Γ结晶8小时，过滤收集晶 体，50-55°C干燥8小时，得盐酸多培沙明。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸多培沙明的制备方法,其制备过程为,以1.6-己二胺为起始原料,在六氟铝酸钾催化下，分别和β-溴代乙苯和、3.4-二甲氧基-β-溴代乙苯反应，反应结束后，以36%盐酸水解,得盐酸多培沙明粗品,经乙醇重结晶得到盐酸多培沙明。本发明采用的原料易得，反应条件温和，反应过程时间短，反应收率高，副产物种类少，副产物含量较低，纯化容易。
【IPC分类】C07C213/00, C07C215/52, C07C213/10
【公开号】CN105272861
【申请号】CN201510777929
【发明人】马占芝, 姚东民, 刘宇, 孙宇, 光海红
【申请人】沈阳双鼎制药有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2015年11月16日