专利名称：一种拉米夫定化合物及其新制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种拉米夫定化合物及其新制法，属于医药技术领域。
背景技术：
拉米夫定，化学名为(2R_顺式)-4_氨基-l-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环 戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，分子式=C8H11N3O3S,分子量229. 26，结构式为
<formula>formula see original document page 4</formula>拉米夫定是核苷类抗病毒药。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒 (HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三 磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米 夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常 细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞 DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数 乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持 续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症 性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。现有文献中报道的拉米夫定的合成路线主要有以下几种路线1 <formula>formula see original document page 5</formula>路线2
<formula>formula see original document page 5</formula>路线3:<formula>formula see original document page 6</formula>路线6:<image>image see original document page 7</image>
路线7:
<image>image see original document page 7</image>上述文献合成路线均存在收率低，反应过程复杂，出现大量的异构体杂质，不易纯 化等缺点。
发明内容
为了克服上述现有技术生产拉米夫定中所出现的产率低、合成步骤长的缺陷，我们做了大量试验，采用一种新的手性诱导试剂R-(-)_甘油醇缩丙酮，在合成手性的拉米夫 定过程中，不会引入异构体杂质，使纯化过程更加容易，得到的最终产物纯度高，收率也高， 更适合工业化生产。研究发现，上述路线6公开了用薄荷醇作为保护基团，然而其路线较长，工艺难度 大，最终产率较低。为了解决这些问题，通过摸索试验条件，我们惊喜地发现，将R-(-)-甘 油醇缩丙酮作为一种手性诱导剂引入合成拉米夫定的工艺中，然后用碱性条件下脱去该保 护基得到目的产物拉米夫定，在反应中更容易脱保护，而反应条件更温和，得到的产物纯度 更高。通过本发明的方法可以使拉米夫定产物收率大大提高，由于R-(-)_甘油醇缩丙酮价 格低廉，大大降低了本发明方法的成本，得到的产物纯度高，适合于大规模的工业化生产。为了实现上述发明目的，本发明技术方案如下一种拉米夫定化合物的制备方法，以R-(-)_甘油醇缩丙酮(II)为原料，按如下反
应路线进行反应
<formula>formula see original document page 8</formula>其中，中间体(I)为乙醛酸；中间体(II)为R-(-)_甘油醇缩丙酮；中间体(III)为2，5-二羟基-1，4-二噻烷；中间体(IV)为胞嘧啶。本发明提供的拉米夫定化合物的制备方法，其制备过程进一步包括如下步骤(1)乙醛酸-R-(-)_甘油醇缩丙酮酯的合成将乙醛酸、异丙醚、R-(-)_甘油醇缩丙酮和对甲苯磺酸混合，室温加热搅拌至固 体全部溶解，然后回流10小时，再冷却到室温，过滤，水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干 燥，减压蒸馏溶剂到析出固体，然后加入石油醚，冷冻，过滤，得白色固体；(2) (1R，5R) _5_羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷_2_羧酸-R-㈠-甘油醇缩丙酮酯的合成将乙醛酸-R-(-)_甘油醇缩丙酮酯、甲苯、乙酸、2，5-二羟基-1，4_二噻烷混合，搅 拌回流3小时，抽滤，减压浓缩滤液，冷却至0-5°C，缓慢滴加由三乙胺与石油醚组成的混合 液，搅拌7小时，抽滤，用石油醚洗涤，干燥，得类白色固体；(3) (2R，5S) _5_ (胞嘧啶_1 ‘_基)_ [ 1，3]-氧硫杂环戊烷_2_羧酸-R- (_) _甘油 醇缩丙酮酯的合成将(1R，5R) -5-羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷_2_羧酸-R-㈠-甘油醇缩丙酮酯、二 氯甲烷、甲磺酸混合，室温下搅拌至溶解，冷却至0-5°C，缓慢滴加氯化亚砜，滴完后搅拌2 小时，减压浓缩，得化合物(1R，5R) -5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇 缩丙酮酯的二氯甲烷溶液，不需分离直接用于下步反应；向容器中加入氢氧化钠溶液和四氢呋喃，室温下搅拌，缓慢滴加由胞嘧啶和四氢 呋喃组成的溶液，滴完后回流2小时，冷却到室温，加入化合物(1札51 )-5-氯-[1，3]-氧硫 杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)_甘油醇缩丙酮酯的二氯甲烷溶液，回流3小时，减压浓缩，向残 留物中加入二氯甲烷，用水洗涤，减压浓缩干，加入石油醚，搅拌，过滤，石油醚洗涤，干燥， 得类白色固体；(4)拉米夫定的合成将(2札5幻-5-(胞嘧啶_1 ‘_基)-[1，3]_氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)_甘油 醇缩丙酮酯和四氢呋喃混合，搅拌溶解，缓慢滴加氢氧化钠溶液和硼氢化钠的水溶液，滴完 后，室温搅拌4小时，然后用盐酸溶液调节PH = 4-5，再用氢氧化钠溶液调节到中性，减压浓 缩干，加入乙醇溶解，过滤，除去无机盐，将滤液浓缩干，用乙醇重结晶得白色粉末状晶体。上述所述的合成方法，其步骤(2)中三乙胺与石油醚组成的混合液中体积比为 1 50。上述所述的合成方法，其步骤(4)中氢氧化钠和硼氢化钠溶液的浓度均为10% (g/ml)ο上述所述的合成方法，其步骤(4)中用10%的盐酸溶液调节PH = 4-5，再用2mol/ L的氢氧化钠溶液调节到中性。本发明提供的拉米夫定的合成方法，优点表现在采用一种新的手性诱导试剂 R-(-)-甘油醇缩丙酮，在合成手性的拉米夫定过程中，不会引入异构体杂质，使纯化过程更 加容易，得到的最终产物纯度高，收率也高，更适合工业化生产。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对 本发明保护范围的限制。实施例1拉米夫定的合成(1)乙醛酸-R-(-)_甘油醇缩丙酮酯的合成将74g乙醛酸、300ml异丙醚、132gR-(-)-甘油醇缩丙酮和15g对甲苯磺酸混合， 室温加热搅拌至固体全部溶解，然后回流10小时，再冷却到室温，过滤，分别用IOOml水 洗涤三次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥12小时，减压蒸馏溶剂到析出固体，然后加入 400ml石油醚，冷冻，过滤，得白色固体173g，收率92% ；
(2) (1R，5R) _5_羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷_2_羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成将94g乙醛酸-R-㈠-甘油醇缩丙酮酯、IOOOml甲苯、IOml乙酸、76g的2，5_ 二羟 基-1，4- 二噻烷混合，搅拌回流3小时，抽滤，减压浓缩滤液至300ml，冷却至0_5°C，缓慢滴 加由6ml三乙胺与300ml石油醚组成的混合液，搅拌7小时，抽滤，用石油醚洗涤，干燥，得 类白色固体117g，收率89% ；(3) (2R，5S) _5_ (胞嘧啶_1 ‘_基)_ [ 1，3]-氧硫杂环戊烷_2_羧酸-R- (_) _甘油 醇缩丙酮酯的合成 将79g的(1R，5R) _5_羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷_2_羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮 酯、IOOOml 二氯甲烷、0. 3ml甲磺酸混合，室温下搅拌至溶解，冷却至0_5°C，缓慢滴加35ml 氯化亚砜，滴完后搅拌2小时，减压浓缩至300ml，得化合物(1R，5R) -5-氯-[1，3]-氧硫杂 环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的二氯甲烷溶液，不需分离直接用于下步反应；向容器中加入14g的95%氢氧化钠溶液和200ml四氢呋喃，室温下搅拌，缓慢滴加 由36g胞嘧啶和200ml四氢呋喃组成的溶液，滴完后回流2小时，冷却到室温，加入化合物 (1R，5R) -5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的二氯甲烷溶液， 回流3小时，减压浓缩，向残留物中加入二氯甲烷1000ml，用水洗涤，减压浓缩干，加入石油 醚400ml，搅拌220min，过滤，石油醚洗涤，干燥，得类白色固体9lg，收率85% ；(4)拉米夫定的合成将71 g的(2R，5S) -5-(胞嘧啶-1 ‘-基)-[1，3]-氧硫杂环戊烷_2_羧酸-R-(-)-甘 油醇缩丙酮酯和500ml四氢呋喃混合，搅拌溶解，缓慢滴加10%的氢氧化钠溶液IOml和 10%的硼氢化钠500ml的水溶液，滴完后，室温搅拌4小时，然后用10%的盐酸溶液调节PH =4-5，再用2mol/L的氢氧化钠溶液调节到中性，减压浓缩干，加入500ml乙醇溶解，过滤， 除去无机盐，将滤液浓缩干，用乙醇重结晶得白色粉末状晶体34g，收率75%，Mp 177V, [a]7 = -138° (c = O^1，甲醇)。1H-NMR (DMS0-d6) δ 7. 82 (d, 1H, J = 7. 5Hz) 7. 24 (brs, 1H) , 7. 20 (brs, 1H), 6. 18 (m, J = 5. IHz)，5. 75 (d, 1H, J = 7. 6Hz)，5. 30 (m, 1H)，3. 74 (m, 2H)，3. 41 (dd, 1H, J1 = 5. 5Hz, J2 = 12. 2Hz, )，3· 03 (dd, 1H, Jl = 5. 2Hz, J2 = 11. 8Hz,)。
权利要求
一种如下所示拉米夫定化合物，以R-(-)-甘油醇缩丙酮(II)为原料，按如下反应路线进行反应其中，中间体(I)为乙醛酸；中间体(II)为R-(-)-甘油醇缩丙酮；中间体(III)为2，5-二羟基-1，4-二噻烷；中间体(IV)为胞嘧啶。FSA00000099721900011.tif,FSA00000099721900012.tif
2.—种权利要求1所示的拉米夫定化合物及其制法，其特征在于进一步包括如下步骤(I)乙醛酸-R-(-)_甘油醇缩丙酮酯的合成将乙醛酸、异丙醚、R-(-)_甘油醇缩丙酮和对甲苯磺酸混合，室温加热搅拌至固体全部 溶解，然后回流10小时，再冷却到室温，过滤，水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减 压蒸馏溶剂到析出固体，然后加入石油醚，冷冻，过滤，得白色固体；(2)(1R，5R) -5-羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷_2_羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成 将乙醛酸-R-(-)_甘油醇缩丙酮酯、甲苯、乙酸、2，5_ 二羟基-1，4-二噻烷混合，搅拌回流3小时，抽滤，减压浓缩滤液，冷却至0-5°C，缓慢滴加由三乙胺与石油醚组成的混合液， 搅拌7小时，抽滤，用石油醚洗涤，干燥，得类白色固体；(3)(2R，5S) -5-(胞嘧啶-1 ‘_基)_[1，3]-氧硫杂环戊烷_2_羧酸-R-(-)-甘油醇缩 丙酮酯的合成将(1R，5R) -5-羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯、二氯甲烷、甲磺酸混合，室温下搅拌至溶解，冷却至0-5°C，缓慢滴加氯化亚砜，滴完后搅拌2小时， 减压浓缩，得化合物(1R，5R) -5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮 酯的二氯甲烷溶液，不需分离直接用于下步反应；向容器中加入氢氧化钠溶液和四氢呋喃，室温下搅拌，缓慢滴加由胞嘧啶和四氢呋喃 组成的溶液，滴完后回流2小时，冷却到室温，加入化合物(1札51 )-5-氯-[1，3]-氧硫杂环 戊烷-2-羧酸-R-(-)_甘油醇缩丙酮酯的二氯甲烷溶液，回流3小时，减压浓缩，向残留物 中加入二氯甲烷，用水洗涤，减压浓缩干，加入石油醚，搅拌，过滤，石油醚洗涤，干燥，得类 白色固体；(4)拉米夫定的合成将(2札5幻-5-(胞嘧啶-1 ‘_基)-[1，3]_氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)_甘油醇缩 丙酮酯和四氢呋喃混合，搅拌溶解，缓慢滴加氢氧化钠溶液和硼氢化钠的水溶液，滴完后， 室温搅拌4小时，然后用盐酸溶液调节PH = 4-5，再用氢氧化钠溶液调节到中性，减压浓缩 干，加入乙醇溶解，过滤，除去无机盐，将滤液浓缩干，用乙醇重结晶得白色粉末状晶体。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中三乙胺与石油醚组成的混 合液中体积比为1 50。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(4)中氢氧化钠和硼氢化钠溶液 的浓度均为10% (g/ml)。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于用10%的盐酸溶液调节PH= 4-5，再 用2mol/L的氢氧化钠溶液调节到中性。
全文摘要
本发明涉及一种拉米夫定化合物及其新制法，采用一种新的手性诱导试剂R-(-)-甘油醇缩丙酮，在碱性条件下脱去该保护基得到目的产物拉米夫定，在反应中更容易脱保护，而反应条件更温和，得到的产物纯度更高。通过本发明的方法可以使拉米夫定产物收率大大提高，由于R-(-)-甘油醇缩丙酮价格低廉，大大降低了本发明方法的成本，得到的产物纯度高，适合于大规模的工业化生产。
文档编号C07D411/04GK101805335SQ201010158830
公开日2010年8月18日 申请日期2010年4月29日 优先权日2010年4月29日
发明者胡建荣 申请人:胡建荣