含异甘草酸镁药物的组合物及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种智能的、新型的具有抗乙肝病毒活性的药物 组合物及其制备方法，该药物组合物包含肠溶的异甘草酸镁片芯，进一步的，包含其他类型 的抗乙肝病毒药物。
【背景技术】
[0002] 乙型肝炎是乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)引起的，以肝脏炎性病变为 主并引起多器官损害的一种传染性疾病。全球大约有20亿人感染过或者正在感染HBV，其中 4亿人为HBV慢性感染者。临床治疗乙肝的药物有干扰素、核苷类药物(如拉米夫定、阿德福 韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯等）、中药类药物(如苦参素、甘草酸二铵、异甘草酸 镁等）。其中，异甘草酸镁是国内近年来研制开发的新一代甘草酸类化合物，其为18-α异构 体甘草酸，国内的临床和药理研究发现其有良好的抗炎、护肝延缓纤维化等药理作用。但异 甘草酸镁在胃酸中不稳定，易降解，口服生物利用度较差，上市产品为注射剂。
[0003] 现有技术（张来芳，夏春光，张喜全，等.异甘草酸镁的口服制剂及其制备方法 .CN100531741C)公开了一种异甘草酸镁的口服肠溶制剂，包括肠溶片、肠溶胶囊、肠溶微丸 胶囊；这种口服制剂服药方便，病人的依从性提高。该肠溶剂型通过将异甘草酸镁与辅料 (稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂)混合压片，再喷肠溶包衣液，干燥后即得。但本发明研究 发现，现有技术得到的异甘草酸镁肠溶片剂溶出度并不令人满意，本发明在现有技术的基 础上进一步改进，在肠溶包衣层外，进一步加入溶蚀层，出乎意料的，得到了溶出度高、生物 利用度好的异甘草酸镁药物组合物。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一种异甘草酸镁口服片剂，其特征在于该片剂结构自内向外分别是 异甘草酸镁片芯、肠溶包衣层和溶蚀层。
[0005] 所述的异甘草酸镁片芯是将异甘草酸镁与药用辅料混合压片制得，异甘草酸镁粒 径为D50 < 5ym，D90 < ΙΟμπι。所述的片芯每片含有异甘草酸镁10-500mg，优选为50-300mg，最 优选100-200mg。异甘草酸镁通过气流粉碎、球磨粉碎、过筛等方式制备，优选气流粉碎。所 述的药用辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，进一步的，还可以包括润湿剂。
[0006] 所述的稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、木 糖醇、磷酸氢钙、淀粉中的一种或者一种以上的混合物;优选微晶纤维素、甘露醇和预胶化 淀粉中的一种或者一种以上的混合物。稀释剂占异甘草酸镁片芯重量的20-80%;优选40-60% 〇 所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆、 糖浆、甲基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯胶中的一种或者一种以上的混合物;优选羟丙基 甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或者一种以上的混合物。粘 合剂占异甘草酸镁片芯重量的〇. 5-20%;优选1-10%。
[0007] 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、低 取代羟丙基纤维素、淀粉中的一种或者一种以上的混合物;优选交联羧甲基纤维素钠、交联 聚维酮、微晶纤维素中的一种或者一种以上的混合物。崩解剂占异甘草酸镁片芯重量的 0.5-10%;优选 1-5%。
[0008] 所述润滑剂可选自硬脂酸镁、微粉硅胶、胶滑石粉、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘 油酯、聚乙二醇中的一种或者一种以上的混合物;优选硬脂酸镁和/或微粉硅胶。润滑剂占 异甘草酸镁片芯重量的〇. 1-10%;优选〇. 5-5%。
[0009] 所述润湿剂为水和/或乙醇，在制备过程中除去，故不作为处方组成。
[0010]所述的肠溶包衣层选自丙烯酸树脂Π 、柠檬酸三乙酯、滑石粉的一种或一种以上 的混合物。肠溶包衣增重5-50%，优选10-35%。
[0011] 所述的溶蚀层，包括非活性成分A和非活性成分B。非活性成分A与非活性成分B的 重量比是1:4-4:1，优选1:4-2:1，最优选1:2-3:4。
[0012] 所述非活性成分A选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基 纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮、阿拉伯胶中的一种或者一种以上的混合物;优选羟丙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或者一种以上的混合物;进一 步优选羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。
[0013] 所述非活性成分B选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯中的 一种或者一种以上的混合物;优选滑石粉。
[0014] 所述的溶蚀层，包衣增重1 -20%，优选1 -10%。
[0015] 本发明所述的含异甘草酸镁口服片剂，另一个优势在于可以通过溶蚀层外进一步 包裹含药层实现药物联用。有益的是含药层外，还可以包裹防护层。
[0016] 所述的含药层包括药物、粘合剂和分散剂。
[0017] 所述的含药层中药物选自拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯。
[0018] 所述的拉米夫定剂量为50-200mg，优选100mg。
[0019] 所述的阿德福韦酯剂量为5-20mg，优选10mg。
[0020] 所述的恩替卡韦剂量为0. l_2mg，优选0.5-lmg，最优选0.5mg、lmg。
[0021] 所述的替诺福韦酯剂量为100_300mg，优选150mg。
[0022] 所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟乙基 纤维素、羧甲基纤维素钠、N-乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶中的一种或者一种以上的混合物;优 选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮或阿拉伯胶中的一种或者一 种以上的混合物;进一步优选羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。
[0023] 所述分散剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯中的一种 或者一种以上的混合物;优选滑石粉。
[0024]防护层，为胃溶型包衣预混剂欧巴代系列。
[0025]所述防护层重量占药物组合物总重量的1-10%，优选1-5%。
[0026] 所述欧巴代系列型号选自Y-1-7000、85G。
[0027]本发明提供了一种含有异甘草酸镁口服片剂的制备方法，所述方法包括如下步 骤： (a)取异甘草酸镁和适量药用辅料混合后采用粉末直接压片法或制粒后压片制备得到 片芯;异甘草酸镁控制适宜的粒径，D50 < 5ym，D90 < ΙΟμπι。控制片芯硬度为5-30kg，优选10-25kg〇
[0028] (b)肠溶包衣液包衣； (c)溶蚀层包衣； 本发明提供的异甘草酸镁口服片剂，通过在肠溶包衣层外加了一层溶蚀层以及异甘草 酸镁粒径控制、片芯硬度控制，改善了其溶出，提高了其体内生物利用度。
[0029] 本发明所述的异甘草酸镁口服片剂可以再包裹含药层，实现药物联用。具体而言， 含药层可以包含抗病毒药例如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯，优选恩替卡 韦、替诺福韦酯。具体制备方法为上述步骤(a)、步骤(b)、步骤(c)之后，进行步骤(d)含药层 包衣，步骤(e )防护层包衣。
[0030] 本发明提供的异甘草酸镁和其他抗乙肝药物组成的口服复方制剂，患者在服用该 组合物后，外层药物层中药物能迅速在胃内释放起到抗病毒的作用，随后异甘草酸镁肠溶 片芯进入小肠后释放，使得异甘草酸镁的生物利用度较高。两种药物联合，协同作用更有利 于慢性乙型肝炎的治疗，并且，这种智能的复方制剂服药方便、患者依从性高。
【具体实施方式】
[0031] 以下以具体的实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于所述的 实施例范围。所采用的试剂均为市售产品。
[0032] 实施例1异甘草酸镁肠溶片（10000片)处方及制备方法 片芯处方 原辅料名称 用量(kg) 异甘草酸镁 3.0 微晶纤维素 1.5 甘露醇 1.5 聚维酮K30 0.24 交联聚维酮 0.18 硬脂酸镁 〇.1〇 肠溶层处方 原辅料名称 用量(kg) 丙烯酸树脂Π 0.3 朽1檬酸三乙酯 0.5 滑石粉 0.3 1、异甘草酸镁片芯制备工艺 1)将异甘草酸镁、微晶纤维素、聚维酮K30、交联聚维酮、硬脂酸镁分别粉碎过100目筛， 称取处方量的异甘草酸镁、微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、交联聚维酮、硬脂酸镁于料斗 混合机中混合，15转/分钟，混合10分钟，过粉碎整粒机两遍。
[0033] 2)干法制粒:进料速度为25Hz ;压片速度为30Hz ;制粒速度为25Hz，底部筛网孔径 为0.8111111，油压为0.510^。压制片芯1，每次取5片，硬度仪测定片芯硬度，间隔1〇1^11测定一 次，片芯硬度为20kg。
[0034] 2、肠溶层制备工艺 1)肠溶包衣液配制:称取肠溶层处方量的丙烯酸树脂Π ，搅拌条件下，加入到95%乙醇 中，剪切20min至全部溶清，依次加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，继续剪切lOmin，即得。
[0035] 2)包衣:将异甘草酸镁片芯1置于包衣锅内，预热至40°C左右，喷液，控制物料温度 在32-35Γ，将以上肠溶包衣液均匀喷涂于异甘草酸镁片芯1表面，40°C条件下烘干20min， 即得异甘草酸镁肠溶片。
[0036] 实施例2异甘草酸镁肠溶片（10000片)处方及制备方法 片芯处方 原辅料名称 用量(kg) 异甘草酸镁 3.0 微晶纤维素 1.5 甘露醇 1.5 聚维酮K30 0.24 交联聚维