专利名称：：拉米夫定制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及拉米夫定制剂领域，具体涉及一种拉米夫定胶囊、片剂及其制备方法。
背景技术：
：拉米夫定(Lamivudine)，其化学名为(2R-顺式)_4_氨基_1_(2_羟甲基_1，3_氧硫杂环戊_5-基)-1H-嘧啶-2-酮，化学分子式C8HuN303S分子量229.26，结构式如下拉米夫定是核苷类抗病毒药，分别于1995年和1998年批准用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和CHB。拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用，可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶a和13的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBVDNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定O.lg约1小时左右达血药峰浓度(Cmax)1.11.5ug/ml，生物利用度为80%85%。拉米夫定与食物同时服用可使达峰时间(Tmax)延迟0.252.5小时、血药峰浓度(Cmax)下降1040%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容积(Vd)为1.3L/kg，平均系统清除率为0.3L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)经有机阳离子转运系统经肾清除，血消除半衰期(tl/2)为57小时。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16%36%。拉米夫定可通过血-脑脊液屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除量的70%左右，仅5%10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。CN1255849A介绍了一种基本上不含乙醇及乙二胺四乙胺的拉米夫定口服液体制剂，但处方组成太复杂。CN101199491A介绍了一种拉米夫定片剂的制备方法，但工艺较繁琐。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种拉米夫定制剂及其制备方法，以克服现有技术的不足。本发明所述的拉米夫定制剂，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂或散剂；所述胶囊剂由胶囊和直接灌装在所述胶囊中的拉米夫定原料组成，或者是由胶囊和直接灌装在所述胶囊中的拉米夫定原料制成的颗粒组成，所述颗粒粒径大小为12-16目筛的过筛物；所述片剂为由拉米夫定原料直接压片或经制粒后压片而成；所述的拉米夫定胶囊剂的制备方法之一，包括如下步骤将拉米夫定原料直接灌装在胶囊中，即可获得胶囊剂；所述的拉米夫定胶囊剂的制备方法之二，包括如下步骤将拉米夫定压成大片，硬度0-20kg，将大片过12-16目筛，将过筛物灌装在胶囊中，即可获得胶囊剂；所述的拉米夫定胶囊剂的制备方法之三，包括如下步骤向100重量份拉米夫定中加入0-50重量份的纯化水，制软材，过16-20目筛，置烘箱中干燥，干颗粒过16-20目筛整粒，将过筛物灌装在胶囊中，即可获得胶囊剂；所述的拉米夫定片制备方法之一包括如下步骤将拉米夫定原料直接压片，即可获得片剂；所述的拉米夫定片制备方法之二，包括如下步骤将拉米夫定压成大片，硬度0-20kg，将大片过12-16目筛，将过筛物压片，即可获得片剂；所述的拉米夫定片制备方法之三，包括如下步骤向100重量份拉米夫定中加入0-50重量份的水，制成为软材，过16-20目筛，将筛余物置烘箱中干燥，然后过16-20目筛整粒，将过筛物压片，即可获得片剂；所述颗粒剂或散剂的制备方法之一包括如下步骤将拉米夫定原料直接制粒；所述颗粒剂或散剂的制备方法之二，包括如下步骤将拉米夫定压成大片，硬度0-20kg，将大片过12-16目筛，将过筛物进行制粒即可获得颗粒剂或散剂；所述颗粒剂或散剂的制备方法之三，包括如下步骤向100重量份拉米夫定中加入0-50重量份的纯化水，制软材，过16-20目筛，置烘箱中干燥，干颗粒过16-20目筛整粒，将过筛物制粒即可获得颗粒剂或散剂。—般药物制剂中，为到达安全有效，质量可控的要求，都需添加各种赋形剂。但是按照本发明制备的拉米夫定制剂，不仅含量均匀，溶出性和稳定性良好，而且处方中无需添加任何填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等辅料，成本显著降低；所需工艺都是制剂生产中制粒、过筛、烘干等简单常规的操作，易于掌握与调节。具体实施方式实施例1拉米夫定胶囊将100g拉米夫定原料直接灌装胶囊，制得1000粒。每粒含量为0.lg。采用中国药典规定的方法进行试验，结果见表1。表1直接灌装胶囊影响因素试验结果4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>实施例2拉米夫定胶囊拉米夫定100g共制得1000粒先将拉米夫定压成大片，硬度4kg，将大片过14目筛，将过筛物灌装胶囊。采用中国药典规定的方法进行试验，结果见表2。表2干法制粒胶囊影响因素试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>实施例3拉米夫定胶囊拉米夫定100g7JC15g共制得1000粒向100g拉米夫定中加入15g的水，制软材，过18目筛，将过筛物置烘箱中，6(TC干燥2小时，干颗粒过18目筛整，灌装胶囊。采用中国药典规定的方法标准进行试验，结果见表3。表3加水制粒胶囊影响因素试验结果\^牛高温60'C高湿75%光照4500XLo天5天io天5天io天5天io天30min溶出度。/。100.66100.2997.5398.3097.77101.88100.07含量％99.5699.1099.6399.0299.3299.0999.21单一最大杂质％0.060.080.050.070.060.060.06总杂质％0.150.200.140.160.140.150.11水杨酸NDNDNDNDNDNDND对映体NDNDNDNDNDNDND实施例4拉米夫定颗粒剂拉米夫定100g纯化水15g共制得1000包向100g拉米夫定中加入15g的纯化水，制软材，过18目筛，置烘箱中干燥，6(TC干燥2小时，干颗粒过18目筛整即可。实施例5拉米夫定颗粒剂拉米夫定100g纯化水15g共制得1000包向100g拉米夫定中加入15g的水，制软材，过18目筛，置烘箱中干燥，6(TC干燥2小时，干颗粒过18目筛整即可。实施例6拉米夫定片拉米夫定100g共制得1000片将拉米夫定原料直接压片。实施例7拉米夫定片拉米夫定100g共制得1000片先将拉米夫定压成大片，硬度10kg，将大片过14目筛，将过筛物，压片。实施例8拉米夫定片拉米夫定100g67JC18g共制得1000片向lOOg拉米夫定中加入18g的水，制软材，过16目筛，置烘箱中干燥，5(TC干燥3小时，干颗粒过16目筛整，压片。权利要求拉米夫定制剂，其特征在于，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂或散剂；所述胶囊剂由胶囊和直接灌装在所述胶囊中的拉米夫定原料组成，或者是由胶囊和直接灌装在所述胶囊中的拉米夫定原料制成的颗粒组成；所述片剂为由拉米夫定原料直接压片或经制粒后压片而成。2.根据权利要求1所述的拉米夫定制剂，其特征在于，所述胶囊中的拉米夫定原料制成的颗粒或颗粒剂或散剂的颗粒的粒径大小为12-16目筛的过筛物。3.权利要求l所述的拉米夫定制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将拉米夫定原料直接灌装在胶囊中，即可获得胶囊剂；将拉米夫定原料直接装袋即可获得颗粒剂或散剂。4.权利要求l所述的拉米夫定制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将拉米夫定压成大片，硬度0-20kg，将大片过12-16目筛，将过筛物灌装在胶囊中，即可获得胶囊剂；将过筛物装袋即可获得颗粒剂或散剂。5.权利要求1所述的拉米夫定制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤向100重量份拉米夫定中加入0-50重量份的纯化水，制软材，过16-20目筛，置烘箱中干燥，干颗粒过16-20目筛整粒，将过筛物灌装在胶囊中，即可获得胶囊剂；将过筛物装袋即可获得颗粒剂或散剂。6.权利要求l所述的拉米夫定制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将拉米夫定原料直接压片，即可获得片剂。7.权利要求l所述的拉米夫定制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将拉米夫定压成大片，硬度0-20kg，将大片过12-16目筛，将筛余物压片，即可获得片剂。8.权利要求1所述的拉米夫定制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤向100重量份拉米夫定中加入0-50重量份的水，制成为软材，过16-20目筛，将筛余物置烘箱中干燥，然后过16-20目筛整粒，将筛余物压片，即可获得片剂。全文摘要本发明提供了一种拉米夫定制剂及其制备方法，所述制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂或散剂；所述胶囊剂由胶囊和直接灌装在所述胶囊中的拉米夫定原料组成，或者是由胶囊和直接灌装在所述胶囊中的拉米夫定原料制成的颗粒组成；所述片剂为由拉米夫定原料直接压片或经制粒后压片而成；所述颗粒剂为拉米夫定原料直接制粒的产物；所述散剂为拉米夫定原料直接粉碎后的产物。本发明制备的拉米夫定制剂，不仅含量均匀，溶出性和稳定性良好，而且处方中无需添加任何填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等辅料，成本显著降低；所需工艺都是制剂生产中制粒、过筛、烘干等简单常规的操作，易于掌握与调节。文档编号A61P31/00GK101732316SQ200810202818公开日2010年6月16日申请日期2008年11月17日优先权日2008年11月17日发明者李金亮,蔡志刚,马素伟申请人:上海迪赛诺医药发展有限公司;上海迪赛诺医药投资有限公司