一种稳定的拉米夫定药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种稳定的拉米夫定药物组合物，该药物组合物采用拉米夫定化合物的稳定晶型制备，组合物处方中，通过处方筛选，意外发现加入十二烷基硫酸钠能有效提高拉米夫定溶出速率并有效抑制有关物质增加，该拉米夫定药物组合物稳定性好，该发明产品收率高，成本低，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
【专利说明】一种稳定的拉米夫定药物组合物
【技术领域】[0001]本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定的拉米夫定药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]通用名:拉米夫定；
[0003]英文名:Lamivudine；
[0004]化学名称:(2R_顺式)-4-氨基-1- (2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1!1-嘧啶-2-酮；
[0005]CAS 编号:134678-17-4 ；
[0006]性状:白色结晶或结晶性粉末；
[0007]分子式=C8H11N3O3S；
[0008]分子量:229.25 ；
[0009]药理类型:拉米夫定为核苷类似物，可在细胞内磷酸化，成为拉米夫定兰磷酸盐(L-TP)，并以环腺昔磷酸形式通过乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止。拉米夫定三磷酸盐是哺乳动物α、β和Y-DNA多聚酶的弱抑制剂。在体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为17-19小时。
[0010]拉米夫定为一种抗病毒药，在多种实验细胞系及感染动物模型上均表现出对乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有两种动物模型(小鸭和黑猩猩)在停止本品治疗后的4和14天内分别出现乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。
[0011]长期使用拉米夫定，可导致HBV对其敏感性降低。病毒株基因型分析显示，此种变化与HBV聚合酶催化反应区YMDD序列552位点上的蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸取代以及528位点上的亮氨酸被蛋氨酸取代有关。在体外，含YMDD变异的HBV重组体的复制能力低于野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它变异是否与其对拉米夫定的体外敏感性下降有关。适应证:拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。
[0012]用法用量:本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每次0.1g (—片)，每日一次，饭前或饭后服用均可。
[0013]疗程
[0014]对于HBeAg阳性的病人，根据已有的研究资料，建议应用本品治疗至少I年，且在治疗后发生HBeAg血清转换(即HBeAg转阴、HBeAb阳性)，HBVDNA转阴，ALT正常，经过连续2次，至少间隔3个月检测确认疗效巩固，可考虑终止治疗。
[0015]对于HBeAg阴性的病人，尚未确定合适的疗程，在发生HBsAg血清转换或治疗无效(HBVDNA水平或ALT水平仍持续升高)者，可以考虑终止治疗。
[0016]对于考虑出现YMDD变异的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治疗前，可在密切观察下继续用药，必要时加强支持治疗。如果其HBVDNA和ALT持续在治疗前水平以上，应加强随访，在密切监察下由医师视具体病情采取适宜的疗法。如果经过2次，至少间隔3个月检测确认HBeAg血清转换，HBVDNA转阴，可考虑终止治疗。对于在本品治疗过程中合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。
[0017]如果治疗期间HBVDNA和ALT仍持续在治疗前水平以上，治疗前HBaAg阳性的病人未出现HBeAg血清转换。提示治疗无效，可考虑终止治疗。对显示有肝脏组织学检查等其它临床指征的，在本品治疗过程中出现病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，井应加强对症保肝治疗
[0018]如果终止拉米夫定治疗，在停药后至少4个月内，医生应对病人进行密切随访观察(随访频率根据病人情况而定)，定期检测ALT和胆红素水平，HBVDNA和HBeAg情况，以防肝炎复发，4个月后，可根据临床需要继续随访病人。
[0019]肾功能损伤者:由于肾清除功能下降，中度至严重肾功能损害者服用本品后，血清拉米夫定浓度(药时曲线下面积AUC)有所升高。考虑到剂量调整的准确性，拉米夫定IOOmg片剂禁用于血清肌酐清除率< 50ml/min的慢性乙型肝炎病人。
[0020]肝功能损伤者:对有严重肝功能损伤者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究数据表明，除非患者合并肾功能损害，否则单纯肝功能不全不会对拉米夫定的药代动力学有显著影响。药代动力学研究结果提示，对有中度或重度肝脏损害的患者不必调整用药剂量。
[0021]申请号为CN200910116030.8的发明涉及涉及一种拉米夫定片剂及制备方法，解决了目前依靠国外公司提供拉米夫定价格昂贵的问题。一种拉米夫定片剂由下列重量份的原料组成:拉米夫定100份、微晶纤维素90-110份、羧甲基淀粉钠15~25份、羟丙甲纤维素份、硬脂酸镁5份、50%乙醇90~110份。
[0022]申请号为CN200510069896.X的发明公开了一种含有拉米夫定的药物组合物，其特征是它由下列主要原料为组分组成:虎杖50-300重量份，茵陈0-300重量份，五味子0-400重量份，拉米夫定20-300重量份。
[0023]现有技术生产的拉米夫定药物组合物溶出速率低，有关物质易增加，本发明人经过长期研究，意外发现，应用稳定晶型的拉米夫定，采用适量辅料十二烷基硫酸钠，制备拉米夫定药物组合物，稳定性好，不仅成功解决了拉米夫定的稳定性差的问题，而且生产成本降低，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。
【发明内容】
[0024]本发明的第一目的在于提供一种稳定的拉米夫定药物组合物，拉米夫定药物组合物，稳定性好，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
[0025]本发明的第二目的在于提供本发明所述的稳定的拉米夫定药物组合物的制备方法，该方法简单易行，易于实施，可实现产业化。
[0026]为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案:
[0027]一种稳定的拉米夫定药物组合物，每1000片所述的拉米夫定药物组合物，其配方组成为:
[0028]拉米 夫定100g
乳糖80g
微晶纤维素40g
交联聚维酮15g
十二烷基硫酸钠2g
硬脂酸镁Igtt
[0029]所述拉米夫定化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2 Θ衍射角和D值，
[0030]
【权利要求】
1.一种稳定的拉米夫定药物组合物，其特征在于，每1000片所述的拉米夫定药物组合物，其配方组成为:
2.根据权利要求1所述稳定的拉米夫定药物组合物，其特征在于，所述拉米夫定化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2 Θ衍射角和D值，
3.根据权利要求1所述的拉米夫定药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤: 1)准备:将拉米夫定过150目筛备用； 2)混合:根据处方量经双人核对计算投料量，分别称取处方量的拉米夫定、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠，混合过100目筛，以使其充分混合均匀； 3)制粒:用适量水溶液作为润湿剂，制软材，以30目筛网制粒； 4)干燥:在60± 5 ° C的温度干燥，至水分3%-5%之间； 5)整粒:再用30目筛网整粒，除去较大颗粒； 6)总混:加入硬脂酸镁，置于混合机中混合30分钟； 7)中间体控制:测定水分，颗粒主药含量； 8)压片:根据颗粒主药含量，计算片重范围； 9)包装,入库。
【文档编号】A61P31/20GK103655494SQ201210363645
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月25日 优先权日:2012年9月25日
【发明者】张昊 申请人:天津市嵩锐医药科技有限公司