专利名称：一种拉米夫定脂质体固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种拉米夫定脂质体固体制剂及其制法，进一步涉及其在治疗慢性乙 型肝炎中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。慢性乙型肝炎 的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏 死及干纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的 发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、 抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就应 该进行规范的抗病毒治疗。常用治疗药物包括拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等。拉米夫定，属于核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒 (HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三 磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米 夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常 细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞 DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数 乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持 续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症 性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0. Ig约1小时左右达血药峰浓度 (Cmax) 1. 1 1. 5ug/ml，生物利用度为80% 85%。拉米夫定与食物同时服用可使达峰时间 (Tmax)延迟0. 25 2. 5小时、血药峰浓度(Cmax)下降10 40%，但生物利用度不变。静脉 给药研究结果表明拉米夫定平均分布容积(Vd)为1. 3L/kg，平均系统清除率为0. 3L/h/kg， 拉米夫定主要(> 70% )经有机阳离子转运系统经肾清除，血消除半衰期(t1/2)为5 7 小时。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体 外研究显示与血清白蛋白结合率< 16% 36%。拉米夫定可通过血-脑脊液屏障进入脑 脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除量的70%左右，仅5% 10 %被代谢成反式硫氧化物的衍生物。中国专利CN101461790A公开了一种拉米夫定片剂及制备方法，由拉米夫定100 份、微晶纤维素90-100份、羧甲淀粉钠15-25份、羟丙甲纤维素1-5份、硬脂酸镁1_5份、 50%乙醇90-110份组成。中国专利CN101199491A公开了一种拉米夫定片及其制备方法， 由150份的拉米夫定、70-90份的淀粉、5-10份的干淀粉、1_1. 5份的硬脂酸镁、15-20份的 10%的定粉浆制成。由于拉米夫定的水溶性很差，上述专利制备的产品均存在溶出度低的 现象，现上市销售产品同样存在溶出度低的问题，而且稳定性也很差，这也是目前该品种存 在的共同的难题。
发明内容
本发明人经过长期认真地研究，发现采用二棕榈酰磷脂酰甘油、脱氧胆酸钠、胆固 醇这三种材料按照特定比例的组合，将其与拉米夫定按一定比例制备成脂质体，再将该脂 质体制备成固体制剂，解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意想不到 的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体固体制剂。虽然该脂质体的优良性质的机理还 不是特别明确，但是本发明人预期本发明制剂的效果可能是二棕榈酰磷脂酰甘油、脱氧胆 酸钠、胆固醇三种材料的共同和/或协同作用的结果。而对于本领域常用的膜材料磷脂和 胆固醇，例如天然磷脂和合成磷脂，比如蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋 黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷 脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰 胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰 甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等，采用其中任 一种或两种，按照本领域常规技术，制备得到的拉米夫定脂质体都会存在稳定性较差、包封 率低等问题，尤其在高温40°C、相对湿度75% 士5%加速试验下，这些缺点更为明显，既不 利于贮存，也不利于临床应用。因此，本发明的目的在于提供一种拉米夫定脂质体固体制剂，先通过活性成分拉 米夫定和二棕榈酰磷脂酰甘油、脱氧胆酸钠、胆固醇的组合制备成脂质体，再和其他可药用 赋形剂混合制成固体制剂，极大提高了其在水中的溶解性，有利于药物制剂的溶出，而且拉 米夫定被脂质体包裹，制剂的稳定性得到了很大的提高。本发明提供的拉米夫定脂质体固体制剂，包括拉米夫定、二棕榈酰磷脂酰甘油、脱 氧胆酸钠、胆固醇和适于制备固体制剂的其他可药用赋形剂，各组分重量份数比例为拉米夫定1份二棕榈酰磷脂酰甘油 2. 2-13份脱氧胆酸钠1.3-7份胆固醇0.8-5份其他可药用赋形剂 40-80份。在本发明的一个优选实施方案中，所述的拉米夫定脂质体固体制剂中各组分重量 份数为拉米夫定1份二棕榈酰磷脂酰甘油3. 1-8. 8份脱氧胆酸钠1.6-4. 6份胆固醇1-2. 4份其他可药用赋形剂50-70份。在本发明的一个优选实施方案中，所述的拉米夫定脂质体固体制剂由上述列出的 组分组成。在本发明的一个优选实施方案中，所述的拉米夫定脂质体固体制剂包含拉米夫定 1份、二棕榈酰磷脂酰甘油3. 1份、脱氧胆酸钠1. 6份、胆固醇1份。在本发明的一个优选实施方案中，所述的拉米夫定脂质体固体制剂包含拉米夫定1份、二棕榈酰磷脂酰甘油8. 8份、脱氧胆酸钠4. 6份、胆固醇2. 4份在本发明的优选实施方案中，所述脂质体固体制剂包括片剂、分散片或胶囊剂。在本发明中，所述适于制备固体制剂的基他可药用赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘 合剂、助流剂、润滑剂及其组合，其用量可以由本领域技术人员根据各赋形剂在固体制剂中 的一般用量进行选择。进一步地，作为优选，稀释剂可以选自预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精、葡萄糖、 蔗糖中的一种或多种的组合，优选为预胶化淀粉和甘露醇。其用量可以为所述固体制剂总 重量的 10% -90% (w/w)，优选为 30% -80% (w/w)。进一步地，作为优选，崩解剂可以选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲 基纤维素钠中的一种或多种的组合，优选为交联聚维酮。其用量可以为所述固体制剂总重 量的 1% -15% (w/w)，优选为 5% -10% (w/w) ο进一步地，作为优选，粘合剂可以选自聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉 伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种的组合，优选为聚维酮K30。其用量可以为所 述固体制剂总重量的0. 05% -3% (w/w)，优选为1% -2% (w/w)。进一步地，作为优选，助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸锌、聚乙 二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为滑石粉和微粉硅胶。其用量可以为所述固 体制剂总重量的0.5% -8% (w/w)，优选为1% -5% (w/w)。在本发明中，拉米夫定(Lamivudine)的化学名为(2R-顺式)_4_氨基(2_羟 甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，分子式=C8H11N3O3S,分子量229. 26，结构 式为
权利要求
一种拉米夫定脂质体固体制剂，其特征在于包括拉米夫定、二棕榈酰磷脂酰甘油、脱氧胆酸钠、胆固醇和适于制备固体制剂的其他可药用赋形剂，所述组分重量份数比例为拉米夫定 1份二棕榈酰磷脂酰甘油2.2 13份脱氧胆酸钠1.3 7份胆固醇0.8 5份其他可药用赋形剂 40 80份。
2.根据权利要求1所述的脂质体固体制剂，其特征在于所述组分重量份数比例为 拉米夫定1份二棕榈酰磷脂酰甘油 3. 1-8. 8份 脱氧胆酸钠1. 6-4. 6份胆固醇1-2. 4份其他可药用赋形剂 50-70份。
3.根据权利要求1或2所述的脂质体固体制剂，其中其他可药用赋形剂选自稀释剂、崩 解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合。
4.一种制备权利要求1-3中任一项所述的脂质体固体制剂的方法，其特征在于包括如 下步骤(1)脂质体的制备将拉米夫定和二棕榈酰磷脂酰甘油、脱氧胆酸钠、胆固醇一起制备 成脂质体固体；(2)固体制剂的制备将脂质体固体和其他可药用赋形剂混合制备拉米夫定固体制 剂，其中所述可药用其他赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其它们的组合。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(1)脂质体的制备具体包括如下 步骤(a)将二棕榈酰磷脂酰甘油、脱氧胆酸钠、胆固醇溶于有机溶剂中，混合均勻，于旋转薄 膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；(b)加入缓冲溶液，用pH调节剂调pH为5.5-6. 6，振摇，搅拌，使磷脂膜完全水化，高速 勻质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(c)将拉米夫定分散于水中，再加入空白脂质体混悬液中，保温60-70°C搅拌60-90分 钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(2)固体制剂的制备包括如下步骤(d)将拉米夫定脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均勻，加入粘合剂溶液制 备软材，过筛制粒，干燥；(e)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均勻，过筛整粒；(f)压片或填充胶囊，制得拉米夫定脂质体固体制剂。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸 橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为5. 8的 上述缓冲液，更优选PH值为5. 8的磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述pH调节剂选自氢氧化钾、碳酸氢 钠、碳酸钠、枸橼酸钠、盐酸、枸橼酸、磷酸中的一种或多种，优选为磷酸和氢氧化钾。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙 醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、乙腈、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选 为甲醇和乙腈体积比为1 4的混合溶剂、异丙醇和丙酮体积比为2 1的混合溶剂和二 氯甲烷和正丁醇体积比为11的混合溶剂。
10.一种权利要求1-3任一项所述的或根据权利要求4-9中任一项的方法制备得到的 拉米夫定脂质体固体制剂在治疗慢性乙型肝炎中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种拉米夫定脂质体固体制剂，还公开了其在治疗慢性乙型肝炎中的应用，所述脂质体固体制剂包括拉米夫定、二棕榈酰磷脂酰甘油、脱氧胆酸钠、胆固醇，该固体制剂可以为片剂、分散片、胶囊等，其具有优点包封率高、稳定性好，并且提高了溶出率等，在治疗慢性乙型肝炎中，该固体制剂显示出良好的安全性、耐药性和更有效的抗病毒作用，较低的耐药率和病毒反跳率。
文档编号A61P1/16GK101953773SQ20101027743
公开日2011年1月26日 申请日期2010年9月10日 优先权日2010年9月10日
发明者杨明贵 申请人:海南美兰史克制药有限公司