专利名称：一种雷贝拉唑钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种雷贝拉唑钠的制备方法。
背景技术：
雷贝拉唑，其化学名称为2_[[4-(3_甲氧基丙氧基)_3_甲基卩比卩定]-2-甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑。雷贝拉唑钠 是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的新一代质子泵抑制剂，具有较高的PKa值，在体内快速活化，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶的活性，从而抑制胃酸的分泌。临床上主要用于治疗消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合症等疾病。于1997年首先在日本上市，随后分别在欧洲、美国、中国上市，剂型为肠溶片。研究表明，雷贝拉唑钠比奥美拉唑有更强的抑制H+/K+-ATP酶活性的作用，且抑制可以恢复，对血浆泌素水平影响较少，同时具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)的作用。目前报导雷贝拉唑钠制备的文献较多，如 US20100204478、US20080071089、W02008146297、W0201000457UW02006024890, W02006117802, W02007023393等，总结其制备方法主要有如下两种(I)雷贝拉唑硫醚先经次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸或N-氯代琥珀酰亚胺在低温下氧化成亚砜，再通过反复调PH值和二氯甲烷萃取，浓缩去除二氯甲烷后的残留物经重结晶后得雷贝拉唑，雷贝拉唑与氢氧化钠的水溶液或醇溶液反应，直接冻干获得雷贝拉唑钠或者用二氯甲烷反复萃取、浓缩、析晶获得雷贝拉唑钠。US20100204478、US20080071089、W02008146297,ff0201000457Uff02006024890,ff02006117802 等公开了此种方法。此法存在如下缺点(a)反应工艺复杂、设备投资大、生产周期长；(b)需反复浓缩，容易使得产品过氧化、分解，且浓缩物为糖浆状，容易附在容器壁和搅拌桨上，在用其它溶剂结晶时，可能出现结晶不完全、收率低等现象；(C)废水中含有大量的无机盐和有机溶剂，易对环境形成污染。(2) W02006117802报道了一种雷贝拉唑钠制备方法，主要步骤如下雷贝拉唑硫醚加入水中,然后加入吡啶和氢氧化钠,5 10°C滴加次氯酸钠溶液反应2 4小时,反应结束后加入5%的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，加入氯化钠使反应体系饱和，再以二氯甲烷萃取出雷贝拉唑钠，浓缩后的残留物用乙酸乙酯溶解后滴加入正庚烷中析出雷贝拉唑钠固体。此法也存在一定的问题(a)用到具有生殖毒性的吡啶和致癌性的二氯甲烷，对人体和环境的危害较大；(b)大生产中的浓缩蒸馏时间较长，易导致雷贝拉唑钠的分解及过氧化杂质增加，降低产品的质量，不利于工业化生产；(c)未反应的硫醚不溶于碱水，二氯甲烷萃取时会将未反应的原料一起萃取出来，在后续会与产物一起析出，导致产品的质量大打折扣。
发明内容
针对现有雷贝拉唑钠制备工艺中存在的不足，本发明提供一种工艺简便、易于操作、安全环保的雷贝拉唑钠的制备方法。该方法解决了传统工艺中存在的不足，较大的提高了雷贝拉唑钠的收率。
本发明通过如下技术方案实现一种雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括将雷贝拉唑硫醚和含有钠离子的碱性物质加入水中，然后在O 20°C下加入次氯酸钠溶液搅拌反应制得。根据本发明，所述雷贝拉唑硫醚和含有钠离子的碱性物质同时加入水中；优选地，所述雷贝拉唑硫醚和含有钠离子的碱性物质先后加入水中，更优选地，所述雷贝拉唑硫醚先加入水中，然后加入含有钠离子的碱性物质；还可以先将所述雷贝拉唑硫醚先加入水中，然后加入溶于水中的含有钠离子的碱性物质。根据本发明，所述雷贝拉唑硫醚和含有钠离子的碱性物质的加入方式选自下述任一种(I)将所述雷贝拉唑硫醚和含有钠离子的碱性物质同时加入水中；
(2)将所述雷贝拉唑硫醚和含有钠离子的碱性物质先后加入水中；(3)将所述雷贝拉唑硫醚先加入水中，然后加入含有钠离子的碱性物质；或者(4)先将所述雷贝拉唑硫醚先加入水中，然后加入溶于水中的含有钠离子的碱性物质。根据本发明，一种优选的实施所述制备方法的方式包括以下步骤将雷贝拉唑硫醚加入水中，然后加入含有钠离子的碱性物质，在O 20°C下滴加入次氯酸钠溶液搅拌反应制得雷贝拉唑钠。本发明还提供一种雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤将雷贝拉唑硫醚加入水中，然后加入溶于水中的含有钠离子的碱性物质，在O 20°C下滴加入次氯酸钠溶液搅拌反应制得雷贝拉唑钠。根据本发明的制备方法，所述雷贝拉唑硫醚与水的用量重量比为I :3 10，优选I 4-8，更优选 I :5-6。优选地，在上述搅拌反应后，过滤反应液，滤液中加入饱和食盐水，搅拌后过滤，得到的固体减压烘干，制得雷贝拉唑钠。根据本发明，优选地，在过滤反应液之前加入淬灭剂终止反应。所述淬灭剂为本领域公知的淬灭剂，优选为硫代硫酸钠。淬灭剂与雷贝拉唑硫醚的重量比为O. 5 2 :1。根据本发明，所述含有钠离子的碱性物质选自氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或叔丁醇钠中的一种或多种，优选氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中的一种或多种。根据本发明，所述含有钠离子的碱性物质与雷贝拉唑硫醚的摩尔比为I 4 :1，优选2 3 :1。根据本发明，所述次氯酸钠溶液选自包含4%活性氯的次氯酸钠溶液，其用量与雷贝拉唑硫醚的质量比为4 10 :1，优选为5 7 :1，更优选为6 6. 8 :1。根据本发明，所述反应的时间为5-20小时，优选10 18小时，更优选为12 16小时。根据本发明，所述反应的温度为0-20°C，更优选为5 10°C。根据本发明，所述饱和食盐水(质量浓度约为26%)的用量与雷贝拉唑硫醚的质量比为10 50 :1，优选为20 40 :1。所制得的雷贝拉唑钠的HPLC纯度测定采用HPLC面积归一法，条件如下
用O. 05mol/L的氢氧化钠/甲醇(40 60)溶解本品制成O. 3mg/ml的溶液作为供试品溶液，精密量取1ml，置于IOOml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀作为多找溶液。参照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以O. 05mol/L磷酸盐溶液/甲醇(40 60)为流动相，检测波长为290nm，分别精密量取对照溶液和供试品溶液各20 μ 1，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。本发明所用的雷贝拉唑钠制备方法与现有文献资料报道不同，直接经一锅法在水溶液中反应生成雷贝拉唑钠，反应生成的雷贝拉唑钠水溶液，无需经反复萃取、调pH、浓缩制备雷贝拉唑，再以雷贝拉唑制备雷贝拉唑钠，直接加入饱和食盐水使雷贝拉唑钠析出，即可得到高纯度雷贝拉唑钠。本发明的制备方法为纯水相体系，步骤简短、操作简单、安全环保、收率较高，无需加入吡啶，而且后处理中采用饱和食盐水处理，除原料外未使用有机试齐U，利于实现工业化生产。本发明得到的终产品为白色粉末，HPLC纯度大于99. 5%，砜杂质含量小于O. 1%。
具体实施方式
·以下结合实施例对本发明做进一步描述，需要说明的是，下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上作出的改进都在本发明的保护范围之内。实施例I将雷贝拉唑硫醚IOg加入50ml水中，搅拌下加入溶于30ml水中的氢氧化钠3g，冷却反应液至(TC，滴加含4%活性氯的次氯酸钠溶液60g，保温反应12h，滴加溶于30ml水的硫代硫酸钠15g淬灭反应，搅拌O. 5h后过滤，搅拌下滤液倾倒至200g饱和食盐水中，室温搅拌lh，过滤，滤饼减压烘干得雷贝拉唑钠固体9. 14g，收率82. 3%。HPLC纯度99. 82%。实施例2将雷贝拉唑硫醚IOg加入30ml水中，冷却反应液至5°C，搅拌下缓慢加入叔丁醇钠钠7. 2g，然后滴加含4%活性氯的次氯酸钠溶液40g，保温反应12h，滴加溶于30ml水的硫代硫酸钠5g淬灭反应，搅拌O. 5h后过滤，搅拌下滤液倾倒至IOOg饱和食盐水中，室温搅拌Ih,过滤，滤饼减压烘干得雷贝拉唑钠固体8. 6g，收率77. 4%。HPLC纯度99. 87%。实施例3将雷贝拉唑硫醚IOg加入50ml水中，冷却反应液至10°C，搅拌下缓慢加入甲醇钠3. 3g，然后滴加含4%活性氯的次氯酸钠溶液60g，保温反应12h，滴加溶于30ml水的硫代硫酸钠15g淬灭反应，搅拌O. 5h后过滤，搅拌下滤液倾倒至300g饱和食盐水中，室温搅拌Ih,过滤，滤饼减压烘干得雷贝拉唑钠固体8. 8g，收率79. 2%。HPLC纯度99. 75%。实施例4将雷贝拉唑硫醚IOg加入IOOml水中，冷却反应液至10°C，搅拌下缓慢加入甲醇钠4. 3g，然后滴加含4%活性氯的次氯酸钠溶液68g，保温反应14h，滴加溶于30ml水的硫代硫酸钠IOg淬灭反应，搅拌O. 5h后过滤，搅拌下滤液倾倒至400g饱和食盐水中，室温搅拌lh，过滤，滤饼减压烘干得雷贝拉唑钠固体9. 2g，收率82.8%。HPLC纯度99. 73%。实施例5将雷贝拉唑硫醚IOg加入80ml水中，冷却反应液至15°C，搅拌下缓慢加入乙醇钠
5.lg，然后滴加含4%活性氯的次氯酸钠溶液80g，保温反应16h，滴加溶于30ml水的硫代硫酸钠20g淬灭反应，搅拌O. 5h后过滤，搅拌下滤液倾倒至400g饱和食盐水中，室温搅拌Ih,过滤，滤饼减压烘干得雷贝拉唑钠固体9. 4g，收率84. 6%。HPLC纯度99. 64%。实施例6将雷贝拉唑硫醚IOg加入50ml水中，冷却反应液至20°C，搅拌下缓慢加入氢氧化钠3g，然后滴加含4%活性氯的次氯酸钠溶液100g，保温反应18h，滴加溶于30ml水的硫代硫酸钠15g淬灭反应，搅拌O. 5h后过滤，搅拌下滤液倾倒至500g饱和食盐水中，室温搅拌Ih,过滤，滤饼减压烘干得雷贝拉唑钠固体9. 8g，收率88. 3%。HPLC纯度99. 56%。对照例将雷贝拉唑硫醚32g加入700ml水中，搅拌下加入8g氢氧化钠和17ml吡唆，冷却反应液至5 10°C，滴加含3. 2%活性氯的次氯酸钠溶液215g，保温反应2 4h，反应结束 后加入5%的硫代硫酸钠淬灭反应，然后向反应液中加入2IOg氯化钠，用300ml 二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干，残留物加入200ml乙酸乙酯并加热至45 50°C搅拌溶清，将溶液滴加入600ml正庚烷中，过滤，滤饼45 50°C干燥得24g，收率67%。HPLC纯度98. 7%。
权利要求
1.一种雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括将雷贝拉唑硫醚和含有钠离子的碱性物质加入至水中，在O 20°C下加入次氯酸钠溶液搅拌反应。
2.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，所述雷贝拉唑硫醚和含有钠离子的碱性物质的加入方式选自下述任一种 (1)将所述雷贝拉唑硫醚和含有钠离子的碱性物质同时加入水中； (2)将所述雷贝拉唑硫醚和含有钠离子的碱性物质先后加入水中； (3)将所述雷贝拉唑硫醚先加入水中，然后加入含有钠离子的碱性物质；或者 (4)先将所述雷贝拉唑硫醚先加入水中，然后加入溶于水中的含有钠离子的碱性物质。
3.根据权利要求I或2的制备方法，其特征在于，所述雷贝拉唑硫醚与水的用量重量比为I :3 10，优选I : 4-8，更优选I :5-6。
4.根据权利要求1-3任一项的制备方法，其特征在于，在搅拌反应后，过滤反应液，滤液中加入饱和食盐水，搅拌后过滤，得到的固体减压烘干，制得雷贝拉唑钠。
5.根据权利要求1-4任一项的制备方法，其特征在于，在过滤反应液之前加入淬灭剂终止反应。所述淬灭剂优选为硫代硫酸钠。淬灭剂与雷贝拉唑硫醚的重量比为O. 5 2 :1。
6.根据权利要求1-5任一项的制备方法，其特征在于，所述含有钠离子的碱性物质为氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、叔丁醇钠中的一种或多种，优选氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6任一项的制备方法，其特征在于，所述含有钠离子的碱性物质与雷贝拉唑硫醚的摩尔比为I 4 :1，优选2 3 :1。
8.根据权利要求1-7任一项的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0-20°C，更优选为5 10°C。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述次氯酸钠溶液为包含4%活性氯的次氯酸钠溶液，其用量与雷贝拉唑硫醚的质量比为4 10 :1，优选为5 7 :1，更优选为6 6. 8 :1。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为5-20小时，优选10 18小时，更优选为12 16小时。
11.根据权利要求ι- ο任一项所述的制备方法，其特征在于，所述饱和食盐水的用量与雷贝拉唑硫醚的质量比为10 50 :1，优选为20 40 :1。
全文摘要
本发明涉及一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤雷贝拉唑硫醚加入水中，然后加入含有钠离子的碱性物质，在0～20℃下滴加入次氯酸钠溶液搅拌反应12～18h，过滤反应液，滤液中加入饱和食盐水，搅拌后过滤，得到的固体减压烘干，得雷贝拉唑钠。本发明无需萃取、浓缩，减少了工艺步骤和有机溶剂使用，安全环保，成本低，适合工业化生产。
文档编号C07D401/12GK102952119SQ201210433619
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月1日 优先权日2012年11月1日
发明者赵俊, 宗在伟, 文伟河 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司