雷贝拉唑组合物及其制备方法

专利名称：：雷贝拉唑组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种雷贝拉唑组合物及其制备方法。
背景技术：
：消化性溃疡是全球性的多发病。随着社会的老龄化，老年期消化性溃疡的发生呈增加趋势。据统计65岁以上胃溃疡发病率为5.2%，70岁以上增加至8.5%，并且由于其临床症状的不典型极易被忽视，因此，针对老年期消化性溃疡的特点，合理选择临床用药对老年患者的健康及生活质量至关重要。目前，治疗消化性溃疡病的药物可分为组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、抗酸剂和胃粘膜保护剂。质子泵抑制剂(ProtonPumpInhibitors,PPIs)开辟了治疗抗消化性溃疡的新途径。质子泵抑制剂可选择性地抑制体内H+/K+-ATP酶的活性和酸的分泌，同时对胃幽门螺杆菌的感染也具良好的杀灭作用。质子泵抑制剂的第1代产品奥美拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市，其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H+/K+-ATP酶活性被永久抑制。奥美拉唑具有高度选择性，抑制胃酸形成的最后步骤，因此无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用。所以奥美拉唑具有抑酸完全、作用强、抑制酸时间久、对消化性溃疡的疗效较高、疗程也较短、对溃疡愈合的时间比H2受体拮抗剂快等优点。此后1992年日本武田公司开发了兰索拉唑，其为第2代质子泵抑制剂，其结构特征是吡啶环4位上有含氟的烷氧基。兰索拉唑的抑酸、细胞保护和促进溃疡愈合效果优于奥美拉唑，因为它在抑酸分泌剂量时，有显著的预防粘膜损伤发生的作用，对醋酸所诱发的胃溃疡模型有明显的促进作用。1995年在德国上市的苯妥拉唑，为二烷氧基吡啶结构。在作用过程中，苯妥拉唑吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在胃壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H+/K+-ATP酶第5、6节段的半硫氨酸作用，形成复合物使酶失活。苯妥拉唑的特点是对细胞色素P450依赖酶的抑制作用非常弱，对壁细胞的选择性作用比奥美拉唑更专一，生物利用度较之后者提高7倍，在与其他药物伍用时安全性和有效性均高于奥美拉唑或，并且在弱酸性环境下也较之后两者稳定。1998年上市的雷贝拉唑与奥美拉唑相比，是一种更有效的H+/K+-ATP酶及酸分泌抑制剂。雷贝拉唑对质子泵的抑制速度快于其他同类产品，这反映了雷贝拉唑对胃壁细胞细管有更快的激活作用。2000年问市的依索拉唑作用较奥美拉唑强60%，对胃酸的持续控制和维持胃内酸度>4的时间更长，是迄今控制胃酸的最强的质子泵抑制剂药物。另一于2000年在日本上市的莱米诺拉唑(Leminoprazole)是一种既抗胃酸又兼具保护胃粘膜的新药，动物试验显示，其可提高胃凝胶层粘蛋白的的生物合成，并刺激胃粘膜的前列腺素的生物合成，抑制胃粘膜血管通透性的增加，并促进胃液的分泌。吡帕拉唑(Perprazole)于2001年上市，其为奥美拉唑的单一光学异构体，吸收极快，可以更快地缓解胃酸症状。此夕卜，还有一系列化合物正在进行临床或临床前研究中，如艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)、BY-574等。常用质子泵抑制剂如下“<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>抗酸药(Antiacid，Antacids)与胃内盐酸结合产生盐和水而降低胃酸。抗酸药的种类很多，例如碳酸氢钠、碳酸钙、氧化钙、氧化镁、氢氧化镁、铝碳酸镁、氢氧化铝、磷酸铝等。抗酸药多为弱碱性物质，口服后可中和或吸附胃酸，减少或解除胃酸对胃及十二指肠粘膜的刺激，减轻疼痛，有利于溃疡面的愈合。临床主要用于胃、十二指肠溃疡及胃酸增多症的辅助治疗。以下是几种常用的抗酸药及其特定(1)三硅酸镁吸收缓慢，一般在服药2_8h开始发挥作用，作用持续时间较长，但中和胃酸的能力较弱。Ig纯药物能中和0.Imol浓度的盐酸150ml，但是其作用缓慢，需耗时约4-5h。三硅酸镁中和胃酸的同时不产生气体，在反应中生产胶状氧化硅可以覆盖在溃疡表面，对胃粘膜产生保护作用，并能吸附游离酸。因此，三硅酸镁可用于胃酸过多症，嗳气。因三硅酸镁起效缓慢，作用持续时间长，常与其他制酸药组成复方制剂使用。(2)铝碳酸镁口服后在胃内与盐酸作用生成氯化镁和二氧化碳，起到中和胃酸的作用，也可保护胃粘膜，作用比氧化镁弱。(3)碳酸氢钠(小苏打)碳酸氢钠是弱碱性药物，它口服后能迅速中和或缓冲胃酸，而不直接影响胃酸分泌。碳酸氢钠可用于缓解高胃酸引起的胃内PH迅速升高。碳酸氢钠在体内可直接解离成Na+和HC03-，HC03-可与体液中过剩的H+结合生成H2C03，后者极易分解为C02和H20，C02由肺呼出，因此体液中H+浓度下降，高浓度酸得以纠正，Na+留在体内或以钠盐的一定形式随尿排出。雷贝拉唑是白色至淡黄白色的粉末，它的稳定性与pH值有关。它在酸性介质中快速降解，但是在碱性的条件下相对稳定。在本领域中，雷贝拉唑常见的剂型是口服肠溶制齐U，如肠溶颗粒、肠溶片和肠溶胶囊等。这是因为雷贝拉唑有较明显的肝首过效应，经小肠吸收，主要分布于胃肠道。雷贝拉唑肠溶片口服后，血浆峰浓度达峰时间范围在2.0-5.Oh,20mg肠溶片口服后相对的生物利用度(以静脉给药为基准)约为52%。现已发现，雷贝拉唑(或者雷贝拉唑钠)极不稳定，遇到光、热、湿、氧化、酸等都极易降解。目前国内的雷贝拉唑钠制剂一直作为阴凉处保存。如果室温保藏，其稳定性非常差，有效期短(例如不足两年)。因而雷贝拉唑制剂作为日常用药或者运输都存在仓储的问题。
发明内容本发明的目的在于提供一种室温下长期储存、稳定性好、溶出度高的雷贝拉唑制剂。本发明的另一个目的在于提供一种制备雷贝拉唑制剂的方法，该雷贝拉唑肠溶制剂能在室温下长期储存、稳定性好以及溶出度高。本发明提供了一种雷贝拉唑制剂，所述制剂包括含有雷贝拉唑的芯子，所述芯子包括碱性化合物、治疗有效量的雷贝拉唑以及药学上可接受的载体，其中碱性化合物的量使所述芯子的PH值为9-11。在本发明的一个优选实例中，所述碱性化合物选自磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氧化钙、氢氧化镁、氧化镁及其组合；所述碱性化合物较好选自磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠及其组合。在本发明的一个优选实例中，所述碱性化合物的用量使得所述芯子的pH值为9.5-11，较好为10-11。在本发明的一个优选实例中，所述雷贝拉唑是雷贝拉唑钠。在本发明的一个优选实例中，所述药学上可接受的载体包括填充剂或吸附剂、崩解剂、湿润剂或粘合剂、润滑剂和/或助流剂和赋形剂。在本发明的一个优选实例中，所述芯子中各组分的粒径为10-100目，较好20-80目，更好40-80目，最好60-80目。在本发明的一个优选实例中，所述芯子的硬度为5-15公斤，较好为6-12公斤，更好为8-10公斤。在本发明的一个优选实例中，所述雷贝拉唑制剂还可包含肠溶衣层。在本发明的一个优选实例中，所述雷贝拉唑制剂还包含位于芯子和肠溶包衣层之间的隔离层。在本发明的一个优选实例中，所述隔离层包括羟丙甲纤维素、乙基纤维素或其混合物。本发明的优点在于提供一种室温下长期储存、稳定性好、溶出度高的雷贝拉唑肠溶制剂及制备方法，这种制备方法简单、不使用有机溶剂，便于生产和并符合环保要求。具体实施例方式本发明涉及的药物组合物包含安全有效量的本发明涉及的化合物和药物上可接受的载体。“安全有效量”系指在普遍认同的医学判定范畴内，化合物的用量足以改善待治病情，且治疗时并未出现严重的副作用。某化合物的安全有效量应根据具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短、药用载体及给药途径等因素而确定。此时组合物中包含按重量计约0.至约99.9%的化合物。在本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份都指相对于纯的树脂的重量百分数或者重量份。在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100%。在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2_5。在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。本发明一方面提供了一种雷贝拉唑制剂，所述制剂包括含有雷贝拉唑的芯子，所述芯子包括碱性化合物、治疗有效量的雷贝拉唑以及药学上可接受的载体，其中碱性化合物的量使所述芯子的PH值为9-11。在本发明中，所述碱性化合物是常规的，它可以是本领域中任意的药学上可接受的碱性化合物。在本发明的一个优选实例中，所述碱性化合物选自磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氧化钙、氢氧化镁、氧化镁及其组合。在本发明的另一个优选实例中，所述碱性化合物选自磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠及其组合。在本发明中，所述碱性化合物的用量使得所述芯子的pH值为9-11。在本发明的一个优选实例中，所述碱性化合物的用量使得所述芯子的PH值为9.5-11。在本发明的另一个优选是实例中，所述碱性化合物的用量使得所述芯子的PH值为10-11，或者9到小于11，或者9.5到小于11，或者10到小于11，或者为10。在本发明中，所述雷贝拉唑是常规的，它可以是市售的任意雷贝拉唑，也可以是任意药学上可接受的盐，例如钠盐、钾盐等等。在本发明的一个优选实例中，所述雷贝拉唑是雷贝拉唑钠。在本发明中，所述药学上可接受的载体是常规的，它可以是本领域中常用的任意载体。在本发明的一个优选实例中，所述药学上可接受的载体包括填充剂或吸附剂、崩解齐、湿润剂或粘合剂、润滑剂和/或助流剂和赋形剂。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂或吸附剂选自淀粉及其衍生物、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、三梨醇、微晶纤维素及其衍生物、无机钙盐、金属氧化物或其组合。在本发明中，所述填充剂或者吸附剂的用量是常规的，它可以是本领域中的任意常用用量。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂或吸附剂的用量为50-70重量％，以所述制剂的总重量计。所述崩解剂选自淀粉及其衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、交联聚维酮或组合。在本发明中，所述崩解剂的用量是常规的，它可以是本领域中的任意常用用量。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂的用量为5-10重量％，以所述制剂的总重量计。所述粘合剂或湿润剂选自淀粉浆及其衍生物浆液、糊精、纤维素衍生物溶液、聚维酮溶液、明胶浆、水、醇或其组合。在本发明中，所述粘合剂或润滑剂的用量是常规的，它可以是本领域中的任意常用用量。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂或润滑剂的用量为5-10重量％，以所述制剂的总重量计。所述润滑剂或助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、硼酸、硬脂酸、硬酯酸镁、氢化植物油、聚乙二醇或其组合。在本发明中，所述润滑剂或助流剂的用量是常规的，它可以是本领域中的任意常用用量。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂或助流剂的用量为1-10重量％，以所述制剂的总重量计。所述赋形剂选自聚乙烯基吡咯烷酮、甘露醇、预胶化淀粉、无水乳糖及其组合。在本发明的一个优选实例中，所述赋形剂选自聚乙烯基吡咯烷酮、甘露醇及其组合。在本发明中，所述赋形剂的用量是常规的，它可以是本领域中的任意常用用量。在本发明的一个优选实例中，所述赋形剂的用量为50-70重量％，以所述制剂的总重量计。在本发明中，所述芯子可以是任意几何形状，例如片状、颗粒状、棱柱状、圆柱状等等。在所述芯子中，各组分(尤其雷贝拉唑)的粒径是常规的，一般为10-100目，较好20-80目，更好40-80目，最好60-80目。另外，所述芯子的硬度也是常规的，一般可以为5-15公斤，较好为6-12，更好为8-10。在本发明中，所述雷贝拉唑制剂还可包含肠溶衣层。采用通常的薄膜包衣技术，将聚合物的水溶液或者乳胶悬浮液，或者有机溶剂配得的悬浮液进行包衣。可采用的肠溶包衣聚合物有丙烯酸树脂类、醋酸纤维素类等。肠溶包衣可以含有可药用的增塑剂，例如十六醇、聚乙二醇等，以得到最佳的结果。其用量最高为含水悬浮液中肠溶聚合物量的约15%-30%。在本发明中，所述肠溶包衣技术是常规的，它可以是现有的任何肠溶包衣技术，例如薄膜包衣技术。具体的肠溶包衣方法可参照CN1628664，其全文以引用的方式插入于此。在本发明中，所述雷贝拉唑制剂还可包含位于芯子和肠溶包衣层之间的隔离层。雷贝拉唑钠遇水不稳定，因而可在芯子外包上隔离层。隔离层通常是中性或者碱性的成分，且具有致密的衣膜，具有防水功能，并通过抑制药物与肠溶层内肠溶聚合物之间的相互作用而提高稳定性，避免杂质的产生。在本发明中，所述隔离层所用的材料是常规的，它可以是本领域中的任意常用材料。在本发明的一个优选实例中，隔离层材料选自羟丙甲纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)及其混合物。通常，当使用乙基纤维素时，隔离层中乙基纤维素的含量约2-10重量％，较好约3-7重量％，以所述制剂的总重量计。在本发明中，形成隔离层的方法是常规的，它可以是任意的现有技术。具体的形成隔离层的方法以及所用材料可参照CN1628664。本发明雷贝拉唑制剂在临床上可用于治疗活动性十二指肠溃疡、活动性良性胃溃疡、糜散性或溃疡性胃-食道反流症、糜烂性胃、食管反流疾病的维持治疗、幽门螺杆菌、Zollinger-Ellison综合症等。本品不能咀嚼或压碎服用，应整片吞服。1.成年人/老年患者的用药A.活动性十二指肠溃疡和活动性良性胃溃疡患者20mg(2片)，1次/日，晨服。大多数活动性十二指肠溃疡患者在用药4周后痊愈。但有2%的患者还需要继续用药4周才能达痊愈。一些十二指肠溃疡患者对晨服10mg(l片)片剂，1次/日的治疗量即有反应。大多数活动性良性胃溃疡需在用药六周后痊愈。但有9%的患者还需继续用药六周才可达痊愈。B.侵蚀性或溃疡性的胃_食管返流征(GORD)患者20mg(2片)，1次/日，疗程为48周。C.胃-食管返流征的长期治疗方案(GORD)的维持治疗疗程为12个月，维持治疗量为10mg(l片)或20mg(2片)，1次/日。一些患者对10mg(l片)/日的维持治疗量即有反应。D.幽门螺旋杆菌的根治性治疗与适当的抗生素合用，可根治幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡。下面结合实施例进一步描述本发明，但是并不表示本发明的范围局限于此。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例杂质测量方法取本发明实施例制备的样品5片，置于50ml量瓶中，加0.05mol/L氢氧化钠溶液10ml，然后用甲醇稀释至刻度，摇勻离心。取上清液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液lml，用氢氧化钠-甲醇溶液(0.05mol/L氢氧化钠甲醇=24)稀释至100ml，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液10μ1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%25%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2.5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，测量各杂质峰面积的和以及总杂质的含量。实施例1IOmg雷贝拉唑钠肠溶片表1芯子的不同比例的配方(计115mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>1)将雷贝拉唑钠打粉至80目，并按照表1所示的比例与其它组分混合，并进行湿法制粒。制粒后进行干燥、混合，压片。然后再涂覆表2所示隔离层配方A、表3所示肠溶衣层。制成每片含雷贝拉唑钠IOmg的肠溶片剂。2)配方1和2的芯子pH值为10，配方3的芯子pH值碱性为8，配方4的芯子pH值为11。将芯子分别进行相同表2所示隔离层配方A和表3所示肠溶衣配方包衣后，进行影响因素60°C下考察，结果如下表4、60°C下影响因素考察(杂质含量)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明配方3的杂质高，而配方1和4的杂质较小，且相似。3)分别将配方1，2的片芯在25°C，RH为75%的条件下放置5天和10天，结果发现，配方1的杂质明显少于配方2，因而可以证明吸水性的赋形剂在一定程度上保护了药物，使药物有相对干燥的环境。表5、片芯处方中不同赋形剂对片剂杂质的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表6、室温25°C，RH60%雷贝拉唑钠肠溶片的稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>从稳定性结果可见，该片芯的配方和工艺使雷贝拉唑钠具有良好的稳定性，在有效期内杂质远小于杂质限度，杂质限度为3.0%。4)采用片芯配方1制备的片芯，分别采用隔离层配方A和配方B进行5%增重量的包衣，然后进行表3中的肠溶层的包衣，放在RH92.5%条件下10天，进行杂质检测，结果表明隔离层采用配方A比配方B有明显的防潮能力，原因可能是配方A中的乙基纤维素EC属不溶于水的材料，而羟丙甲纤维素HPMC溶解于水，包衣后乙基纤维素产生致密的防水层，起到防潮功能。表7、隔离层配方A和配方B效果比较<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>5)采用隔离层配方A不同增重量的包衣，并采用表3的肠溶衣做外层，将所得片子进行加速实验，考察隔离层不同增重量对崩解的影响，结果见表8。表8、隔离层增重与崩解时间的关系<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>结果表明随着隔离层厚度的增加，崩解时间有明显的延长，隔离层增重量为2.5-7.2%时，衣膜既有足够的厚度，又有较好的崩解状态。取配方1片芯，同一条件下平行包3份隔离层(配方A)，隔离层增重分别为3%，4%，7%，然后包肠溶层(表3)，肠溶层增重均为10.5%。测定三份不同隔离层增重的成品的释放度，结果见表9。表9、隔离层包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>结果采用隔离层配方A包衣，当隔离层增重3-7%时，片面光滑，包衣膜均勻、厚度适中，崩解时间小于15min，释放度符合要求(标准为80%以上)。5)肠溶层不同增重量对耐酸力和释放度的影响，结果见表10和表11。表10包衣增重量对耐酸力的影响(η=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表11包衣增重量对释放度的影响(η=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>结果表明当肠溶衣层增重在5.8%12.2%的范围内时，衣膜厚度对释放度无明显影响。为了充分保证在实际生产中样品有合格耐酸力，肠溶衣层增重范围为8.2412.0%，最优范围为9-11%。权利要求一种雷贝拉唑制剂，所述制剂包括含有雷贝拉唑的芯子，所述芯子包括碱性化合物、治疗有效量的雷贝拉唑以及药学上可接受的载体，其中碱性化合物的量使所述芯子的pH值为9-11。2.如权利要求1所述的雷贝拉唑制剂，其特征在于，所述碱性化合物选自磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氧化钙、氢氧化镁、氧化镁及其组合；所述碱性化合物较好选自磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠及其组合。3.如权利要求1所述的雷贝拉唑制剂，其特征在于，所述碱性化合物的用量使得所述芯子的PH值为9.5-11，较好为10-11。4.如权利要求1所述的雷贝拉唑制剂，其特征在于，所述雷贝拉唑是雷贝拉唑钠。5.如权利要求1所述的雷贝拉唑制剂，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括填充剂或吸附剂、崩解剂、湿润剂或粘合剂、润滑剂和/或助流剂和赋形剂。6.如权利要求1所述的雷贝拉唑制剂，其特征在于，所述芯子中各组分的粒径为10-100目，较好20-80目，更好40-80目，最好60-80目。7.如权利要求1所述的雷贝拉唑制剂，其特征在于，所述芯子的硬度为5-15公斤，较好为6-12公斤，更好为8-10公斤。8.如权利要求1所述的雷贝拉唑制剂，其特征在于，所述雷贝拉唑制剂还可包含肠溶衣层。9.如权利要求8所述的雷贝拉唑制剂，其特征在于，所述雷贝拉唑制剂还包含位于芯子和肠溶包衣层之间的隔离层。10.如权利要求9所述的雷贝拉唑制剂，其特征在于，所述隔离层包括羟丙甲纤维素、乙基纤维素或其混合物。全文摘要提供了一种雷贝拉唑制剂，所述制剂包括含有雷贝拉唑的芯子，所述芯子包括碱性化合物、治疗有效量的雷贝拉唑以及药学上可接受的载体，其中碱性化合物的量使所述芯子的pH值为9-11。文档编号A61K9/00GK101822671SQ20091004714公开日2010年9月8日申请日期2009年3月6日优先权日2009年3月6日发明者刘珏,李玉柱,王小琳,王敏娟,高原申请人:信谊药厂