专利名称：含有左旋雷贝拉唑的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有左旋雷贝拉唑的药物组合物及其在治疗活动性十二指
肠溃疡、良性活动性胃溃疡、侵蚀性或溃痴性的胃食管返流症(GERD)、幽门
螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡或侵蚀性/溃疡性胃一食管返流症的维持期治疗
中的应用。
背景技术：
雷贝4立唑钠(Rabeprazole Sodium, E3810, LY307640 )是雷贝4立唑的药 用钠盐属于苯并咪唑类质子泵抑制剂，通过抑制胃粘膜壁细胞的H+/K+-ATP酶 抑制胃酸分泌，断了胃酸分泌的最终步骤。其肠溶片是日本卫材公司开发的 新品种，商品名为Pariet⑧，于1997年首先在日本上市，1999年本品已在美国 和瑞典上市。临床上主要用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，反流 对食管炎，卓-艾氏综合症等适应症。注射用雷贝拉唑钠于2004年7月在印度 上市，规格为20mg,以雷贝拉唑钠计，生产公司为印度Cipla制药有限公司， 商品名Rabicip-1. V.。
左旋雷贝拉唑为雷贝拉唑的左旋体化学名为S- (-) -2- [ [ [4- (3-曱氧基丙 氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-lH苯并咪唑，中国专利 (200710146360.2 )公开了制备S-(-)雷贝拉唑的方法，但未公开将其制成可供 临床使用的制剂。国内尚无左旋雷贝拉唑制剂的相关报导。
发明内容
临床研究表明雷贝拉唑具有很好的通过抑制胃粘膜壁细胞的H+/K+-ATP酶 抑制胃酸分泌的作用，但也存在不小的不良反应。本发明人通过对雷贝拉唑的左 旋体进行药代动力学、药效学等试验研究，意外地发现左旋雷贝拉唑药代动力 学特征优于右旋雷贝拉唑和消旋雷贝拉唑，且左旋雷贝拉唑胃内pH维持在4以 上的时间延长，使整个24小时胃内平均pH值升高，抑酸能力明显提高.左旋雷 贝拉唑具有代谢优势，从而较消旋雷贝拉唑拥有更高的生物利用度，故将左旋雷页
贝拉唑用于制备通过抑制胃粘膜壁细胞的H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌的药物更 具有实用性。
药代动力学研究显示，口服给药后体内S-(-)-雷贝拉唑浓度始终大于 R-(+)-雷贝拉唑浓度，S型和R型对映体浓度的比值大于1，而且随着时间增加 S/R雷贝拉唑浓度比值呈上升趋势。说明R在体内优先被消除，口服S-(-)-雷贝拉唑1小时后的血浆中有61°/ 活性药物，而消旋雷贝拉唑血浆中只有29°/ 的 活性成份。
体内药效学研究表明，在体内试验中， 一般将胃液pH值定为4是一个理想的 指标。胃液24h内pH值在4以上的时间越长，越有利于食管炎的愈合和症状的緩 解。故衡量抑酸能力的方法是服药后监测24h内胃液pH〉4的时间百分比。口^^左 旋雷贝拉唑和雷贝拉唑后dlpH〉4维持l2h以上的百分比分别为52%和33%，到d5时 则分别显著增加至84°/。和73%;同样结果见于pH〉4维持16h以上的百分比，dl分别 为17%和11%,到(15则分别增加至59°/。和41%。研究表明，左旋雷贝拉唑控制胃酸 的能力远强于消旋雷贝拉唑，左旋雷贝拉唑能将胃液pH维持在4以上的时间延 长，使整个24h胃液平均pH值升高，抑酸能力明显提高。
本发明的发明人通过试验证明了左旋雷贝拉唑药代动力学特征优于右旋雷
贝拉唑和消旋雷贝拉唑，且左旋雷贝拉唑胃内pH维持在4以上的时间延长,使整
个24小时胃内平均pH值升高，抑酸能力明显提高，故将左旋雷贝拉唑或其药用盐
或其水合物制为适合临床使用的质子泵抑制剂药物制剂更具有实用性。应此，
单独含有左旋雷贝拉唑或其药用盐或其水合物的药物组合物及其制备方法在临
床实践中具有重要的意义。
本发明将提供左旋雷贝拉唑或其药用盐或其水合物的药物组合物及其制备 方法。
试验发现左旋雷贝拉唑在水中溶解度较小，左旋雷贝拉唑钠水中溶解度较 大，但他们的稳定性较差，在酸中极不稳定，本发明人经过多次试验发现溶液
的pH值以及溶煤温度对他们的稳定性有很大影响，为保证制剂的稳定性及临床 使用的安全性，本发明人制备了两种可供临床使用的制剂，口服制剂为肠溶制 剂，静脉给药制剂为冻干制剂。
本发明涉及左旋雷贝拉唑或其药用盐或其水合物的冻干制剂，其中含有左
旋雷贝拉唑或其药用盐或其水合物、左旋雷贝拉唑或其药用盐或其水合物可接
受的辅料，其中所述辅料可包括冻干赋形剂、稳定剂、pH值调节剂等。赋形剂
可选用甘露醇、乳糖、水解明胶、葡萄糖、右旋糖酐、氯化钠、磷酸钠，其中
一种或二种以上组合。稳定剂可选赖氨酸、精氨酸、组氨酸、葡曱胺、依地酸
二钠其中一种或二种以上组合。pH值调节剂可选盐酸、乳酸、氢氧化钠、氢氧
化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
左旋雷贝拉唑的冻干制剂的制备方法含有以下几步
a.配制药液将左旋雷贝拉唑拉加注射用水溶解，加入药物可接受的载体 混匀，加注射用水到规定量；
b. 除热原在步骤a的药液中加入注射用活性碳，搅拌20分钟滤过；
c. 除菌将步骤b的滤液用除菌滤器进行除菌滤过；
d. 灌装用管制抗生素瓶进行无菌灌装；
e. 冻干在低温真空下进行冷冻干燥。
本发明涉及左旋雷贝拉唑或其药用盐或其水合物的肠溶制剂，其中含有左旋 雷贝拉唑或其药用盐或其水合物、及其可接受的辅料，其中所述辅料可包括填 充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。填充剂优选微晶纤维素、淀粉、 乳糖，其中一种或二种以上组合。稳定剂优选赖氨酸、精氨酸、组氨酸碳酸钠、 碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氬钟。
根据本发明的药物组合物制剂为每单位含有左雷贝拉唑或其药剂学上可接
受的盐或其水合物5~ 200mg，优选5 100mg，更优选10 50mg。
根据本发明左旋雷贝拉唑拉的组合物在治疗活动性十二指肠溃疡、良性活动 性胃溃疡、伴有临床症状的侵蚀性或溃瘙性的胃一食管返流征(GERD)、幽门 螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡或侵蚀性/溃疡性胃一食管返流征的维持期治疗 中的用途。
本发明的制备工艺可行，产品经过室温长期稳定性考察稳定性良好。 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非Y义限 于这些实施例的范围。
具体实施例方式
实施例1: 处方
原辅料名称
左旋雷贝拉唑钠
甘露醇
0. lmol/L氢氧化钠溶液 注射用水
每1000瓶用量
20g
60g
适量
加至2G00ml
制成 IOOO瓶(20mg/并瓦)
生产工艺
(1)药用氯化丁基胶塞、管制抗生素玻璃瓶、铝塑组合盖等均按注射剂常 规要求清洗、灭菌处理。
(2 )在配液容器中加入80%的注射用水，加入准确称量处方量102%的左旋 雷贝拉唑钠和甘露醇，搅拌下用0. lmol/L的氩氧化钠溶液或0. lmol/L的盐酸 溶液调节溶液pH值至10. 5~11.0，使雷贝拉唑钠完全溶解，并补加注射用水至 全量，然后加入0. 1% (W/V)的药用炭，室温搅拌30分钟，砂滤棒粗滤脱炭， 并用0. 22um的微孔滤膜精滤至澄明度合格。
(3) 测中间体左旋雷贝拉唑钠含量及pH值合格后，定装量并分装于7ml管 制抗生素玻璃瓶中，然后加半塞。
(4) 样品在-40。C预冻4小时；抽真空，保持真空度在10~30Pa，緩慢升 温至-2(TC，保持约12小时；再緩慢升温至20。C，保持4小时。压塞，轧盖， 灯检。合格后包装，入库并取样全检。
实施例2:
处方
原辅料名称 左旋雷贝拉唑钠
'甘露醇 赖氨酸 注射用水
每IOOO弁瓦用量
20g
40g
18
加至2000ml
制成 IOOO瓶(20mg/瓶)
生产工艺
(l)药用氯化丁基胶塞、管制抗生素玻璃瓶、铝塑组合盖等均按注射剂常 规要求清洗、灭菌处理。
(2 )在配液容器中加入80%的注射用水，加入准确称量处方量102%的左旋 雷贝拉唑钠、甘露醇、赖氨酸，搅拌下用0. lmol/L的氢氧化钠溶液或0. lmol/L 的盐酸溶液调节溶液pH值至10. 5 ~ 11. 0，使左旋雷贝拉唑钠完全溶解，并补加 注射用水至全量，然后加入O. 1% (W/V)的药用炭，室温搅拌30分钟，砂滤棒 粗滤脱炭，并用0. 22um的微孔滤膜精滤至澄明度合格。
(3)测中间体左旋雷贝拉唑钠含量及pH值合格后，定装量并分装于7ml管 制抗生素玻璃^f瓦中，然后加半塞。 (4)样品在-4(TC预冻4小时；抽真空，保持真空度在10 ~ 30Pa，緩慢升温至
-2(TC，保持约14小时；再緩慢升温至2(TC,保持5小时。压塞，轧盖，灯检。
合格后包装，入库并取样全4全。
实施例3:
处方 原辅料名称 左旋雷贝拉唑
每1000瓶用量
甘露醇 精氨酸 注射用水
10g 40g 12
加至2000ml
制成
1000弁瓦(10mg/瓶)
生产工艺
(1)药用氯化丁基胶塞、管制抗生素玻璃瓶、铝塑组合盖等均按注射剂常 规要求清冼、灭菌处理。
(2 )在配液容器中加入80%的注射用水，加入准确称量处方量102%的左旋 雷贝拉唑、甘露醇、精氨酸，搅拌下用0. 2mol/L的氩氧化钠溶液调节溶液pH 值至IO. 5~11. 0，使左旋雷贝拉唑完全溶解，并补加注射用水至全量，然后加 入O. 1% (W/V)的药用炭，室温搅拌30分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22um的 微孔滤膜精滤至澄明度合格。
(3) 测中间体左旋雷贝拉唑含量及pH值合格后，定装量并分装于7ml管制 抗生素玻璃瓶中，然后加半塞。
(4) 样品在-4(TC预冻4小时；抽真空，保持真空度在10 ~ 30Pa,緩慢升
温至-2(TC,保持约12小时；再緩慢升温至2(TC,保持5小时。压塞，轧盖， 灯检。合格后包装，入库并取样全检。 实施例4:
片/胶囊内容物处方
原辅料名称
左旋雷贝拉唑钠
4敖晶纤维素
羧曱基淀粉钠
羧曱基淀粉钠6%溶液
硬酯酸镁
十二烷基磺算钠
每1000瓶用量
20g
100g
10g
适量
2g
2g
制成
1000片(20mg/瓶)
片剂肠溶薄膜衣处方
原辅料名称 每1000片用量 90%乙醇 100ml 丙烯酸树脂1号+2号(2:1) 5g 聚山梨酯80 2ml 邻苯二曱酸二乙酯 2ml 聚乙二醇400 2ml 滑石粉 6g 钛白粉 6g
生产工艺
配制6%羧曱基淀粉钠，备用。称取20g微晶纤维素置105。C干燥5小时备 用。称取处方量的左旋雷贝拉唑钠、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用 6%羧曱基淀粉钠溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于40。C干燥至颗粒中的 水份2%左右。过20目筛整粒，加入处方量的干微晶纤维素(105。C干燥5小时)、 硬酯酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片得素片，包肠溶衣得左旋雷贝 拉唑钠肠溶片，填充到肠溶胶嚢中得左旋雷贝拉唑钠肠溶胶嚢。
权利要求
1.一种含有左旋雷贝拉唑的药物组合物，其特征在于，所述物组合物含有的活性成分为左旋雷贝拉唑或其药剂学上可接受的盐或其水合物重量含量为0.01～99％。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物为非胃肠道给药 制剂。
3. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物为口服给药制剂。
4. 根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述非胃肠道给药制剂为注 射用粉针。
5. 根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述口服制剂是肠溶片剂或 肠溶胶嚢剂。
6. 根据权利要求1 ~ 5所述的组合物，其特征在于，所述组合物制剂为每单 位含有左雷贝拉唑或其药剂学上可接受的盐或其水合物5~ 200mg，优选5~ 100mg，更伊:选10~ 50mg。
7. 根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的注射用粉针剂是通过 溶媒结晶无菌粉末分装或冷冻干燥法制备的。
8. 根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的冻干粉针制备方法含 有以下步骤a. 配制药液将左旋雷贝拉唑拉加注射用水溶解，加入药物可接受的载体混 匀，加注射用水到规定量；b. 除热原在步骤a的药液中加入注射用活性碳，搅拌20 ~ 40分钟滤过；c. 除菌将步骤b的滤液用除菌滤器进行除菌滤过；d. 灌装用管制抗生素瓶进行无菌灌装；e. 冻干在低温真空下进行冷冻干燥。
9.权利要求书1所述的含有左旋雷贝拉唑拉的组合物在治疗活动性十二指肠 溃疡、良性活动性胃溃疡、伴有临床症状的侵蚀性或溃疡性的胃一食管返流征 (GERD)、幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡或侵蚀性/溃疡性胃一食管返流征 的维持期治疗中的用途。
全文摘要
本发明提供一种含有左旋雷贝拉唑的药物组合物，该左旋雷贝拉唑主要为药学上可接受的盐及其溶剂化合物；同时提供了上述含有左旋雷贝拉唑的药物组合物在治疗活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、侵蚀性或溃疡性的胃食管返流征(GERD)、幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡或侵蚀性/溃疡性胃—食管返流征的维持期治疗中的应用。本发明所述药物组合物中，左旋雷贝拉唑或其药学上可接受的盐或溶剂化合物含量为0.01-99％，其中优选每单位制剂含有左旋雷贝拉唑或其药学上可接受的盐或溶剂化合物5～200mg，进一步优选5～100mg，更优选10～50mg。
文档编号A61P1/04GK101371835SQ20081015030
公开日2009年2月25日 申请日期2008年7月10日 优先权日2008年7月10日
发明者苏晓侠 申请人:陕西新安医药科技有限公司