一种右旋雷贝拉唑钠的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种右旋雷贝拉唑钠的制备方法，采用成本低廉的2‐巯基苯并咪唑(1)与2‐氯甲基‐3‐甲基‐4‐(3‐甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐(2)在相转移催化剂作用下生成雷贝拉唑硫醚(3)，然后在手性催化下氧化成右旋雷贝拉唑(4)，右旋雷贝拉唑与氢氧化钠成盐得到右旋雷贝拉唑钠(5)。该方法成本低廉、操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、纯度高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题，适合工业化生产。
【专利说明】
一种右旋雷贝拉唑钠的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种右旋雷贝拉唑钠的制备方法。
【背景技术】
[0002] 右旋雷贝拉唑钠由印度EMCURE医药公司首家开发，2007年9月在印度上市，现已在 欧美上市(具体年份查询不到），目前国内尚未有本品上市，没有进口注册申请。右旋雷贝拉 唑药理同雷贝拉唑相似，雷贝拉唑为苯并咪唑类质子栗抑制剂，其抑制H+/K+-ATP酶作用具 有部分可逆性。试验表明雷贝拉唑右旋异构体的药理作用要明显强于左旋异构体及其消旋 体。其右旋异构体最低有效剂量较消旋体小，代谢半衰期长，可以明显提高疗效和降低毒副 反应的发生。与奥美拉唑，雷贝拉唑比，右旋雷贝拉唑抑制H+/K+-ATP酶作用更强，而且抑制 可恢复;对血浆胃泌素水平影响较少;具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)作用。临床试验 结果表明本品对胃烧灼痛及胃回流的疗效比雷贝拉唑钠明显提高，且症状缓解时间明显快 于雷贝拉唑钠，本品疗效确切、安全性好。有关研究显示右旋雷贝拉唑的药效要更优，且副 作用更少。右旋体的溃疡抑制率要远高于左旋体和消旋体。国外的临床研究数据表明右旋 雷贝拉唑IOmg和雷贝拉唑20mg的效果相当。雷贝拉唑钠结构是一种苯并咪唑的衍生物，右 旋雷贝坐-丰w后会成跑
[0003]
[0004] 合成右旋雷贝拉唑钠的关键问题是硫的不对称氧化。雷贝拉唑钠是比较成熟的成 品，起始原料化合物1、2均有稳定的供应。考虑到采取雷贝拉唑钠的成熟工艺会在成本上有 很多益处，因此合成路线的第一步是一样的，路线选择的差异在于不同的不对称合成方法。 主要的几类方法如下：
[0005] 第一:手性拆分
[0006] 拆分方法的优点是能够在短期内迅速获得目标化合物，同样也有很多明显的缺 占 .
[0007] 1、收率低:这样拆分的收率理论上限只有50%，考虑到复杂的纯化过程，实际上很 难达到可以接受的收率。
[0008] 2、工艺复杂:拆分过程一般需要引入其他的手性助剂进行修饰，步骤较长，降低了 工业上的可行性。
[0009] 3、工艺参数敏感:手性拆分一般是通过非对映异构体之间不同的结晶性能进行分 离，一般来说由于非对映异构体之间性质较为相似，结晶时工艺参数的微小变动都会对成 品质量产生较大的影响。此外，在放大过程中还需要对工艺条件进行细致的摸索。手性拆分 只有作为一种应急方法，或者是没有可行的手性合成方法时最后的选择。综合考虑上述几 个方面，我们排除了手性拆分这个方法。
[0010]第二:手性合成 [0011] 1、改良Kagan 体系
[0012] 1980年H. B .Kagan提出了一种合成不对称亚砜的新方法，类似于Sharpless环氧化 的反应条件，通过四异丙基钛构建母版，D型或L型酒石酸二乙酯提供手性环境，用过氧化叔 丁醇或过氧化异丙苯作为氧化剂。对于硫原子两侧基团位阻相差很大的刚性分子，Kagan方 法可以得到较高的ee值;对于位阻相似的分子，则缺乏手性选择性。阿斯利康发展了 Kagan 方法，通过加入适量碱，优选二异丙基乙胺，碱通过与苯并咪唑环上的N-H作用，能使反应的 手性选择性得到明显的提高。Kagan方法的机理示意如下：
[0014] 如果不加入碱，对于奥美拉唑硫醚(化合物5)，产物ee值不超过5% ;加入二异丙基 乙胺后，通过优化条件，ee值可以达到94 %。
[0016] 此外，还有一些在此基础上进行改进的方案。CN200810045020提出用酒石酸二酰 胺代替酒石酸酯，其他条件不变，同样可以得到良好的效果。
[0017]
[0018] 此外，CN200580017526提出用四烷氧基锆代替四烷氧基钛的改进条件。这两种改 进方案本质上类似，酒石酸二酰胺和酒石酸酯起到类似的配位作用;锆和钛是同族元素，具 有类似的外层电子结构，类似的配位性质。这两个方案中用到一些不常见的试剂，成本相对 较高，并且尚未有工业化的公开报道，因此我们没有采用这两个改进方案。
[0019] 2、金属-Salen 体系
[0020] 1986年Pasini首先报道了利用过渡金属-席夫碱四齿配合物13作为催化剂催化硫 醚的不对称氧化，最初只能达到20%的ee值，随后经过一段时间的研究，发展了很多改进的 配体，催化性能也不断提升。1994年，Katsuki报道化合物14作为催化剂可以获得高达90 % 的ee值。
[0021] 以这些工作为基础，DoHyunRyu等人研究了应用Salen-Mn配合物14的系列配体催 化埃索美拉唑的不对称氧化。
[0022]
[0023] 根据该文献报道，通过优化配体和氧化剂，最高可以获得ee值为70%，最高产率为 59 %。其催化剂用量为IOmo 1 %。考虑到SaIen-Mn配合物并没有商品化，10 %的催化剂用量 成本很高;此外，产品70%的ee值需要反复结晶纯化才能达到99%以上，这样会造成很大的 损失。CN200810172524报道了一种改进方案。催化剂用量优化到lmol%，氧化剂改为常见的 过氧化异丙苯，产品ee值可以做到80%以上。因此在合成上具有了一定的可行性。从药物研 究角度考虑，由于是化学药合成工艺的最后一步反应，配体需要列入有关物质研究，另外还 考虑到Salen-Mn配合物体系会带来潜在的重金属超标的风险，所以没有采取这种方案。 [0024] 3、手性氧化剂
[0025] Davis等人最早提出利用樟脑修饰手性恶唑啉可以作为不对称氧化手性亚砜的有 效方法。经过一段时间的发展，印度Emcure药业公开了利用樟脑修饰手性嚼唑啉15合成右 旋雷贝拉唑钠的工艺。
[0026]
[0027]其主要工作为将碱改为DBU，提高了反应的手性选择性。有机碱的碱性加强，能有 效脱去咪唑1-位氮原子，增加了硫原子的正电荷密度，从而增加了反应活性。该反应底物活 性越大，反应速度越快，越有利于手性选择性。
[0028]
[0029] 该中氧化剂的当量为0.97eqiv，收率(56.9%)和ee值(99.0%)相比改良Kagan体 系没有明显的提高。该工艺氧化剂尚没有大规模商品化供应，合成成本较高。
[0030] 因此，尽管现有技术中公开了多种方法能够获得右旋雷贝拉唑，但为适应工业化 生产，仍然需要研究开发其制备方法，以能够简单安全地操作，高收率低成本获得高纯度、 符合要求的产品。
[0031] 硫醚的不对称氧化进过近二十年的发展，已经成功地实现了不对称催化，许多体 系对大多数底物都能获得令人满意的结果。但是催化剂的结构、底物的结构以及溶剂、温 度、氧化剂的性质必须相互匹配才能获得好的对映选择性。有时，底物的结构稍微改变，就 会使产物的选择性有很大的差异。目前尚未找到普适于各种结构底物的催化体系。同时，任 何反应要实际运用于工业生产前都要进行大量的理论研究，我们通过多年的不对称合成研 究，开发了以（1S，2S)-1，2-二苯基氨基乙醇衍生出系列噁唑啉配体，作为手性配体分别与 四异丙醇钛生成配合物催化雷贝拉唑硫醚的不对称氧化，可以得到手性纯度较高的构型为 R的亚砜产物。
【发明内容】
[0032] 本发明针对现有技术中的缺陷，提供一种适合工业化生产的右旋雷贝拉唑钠的制 备方法，该方法成本低廉、操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、手性纯度高、工 艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题。
[0033]本发明的技术方案如下：
[0034] -种右旋雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
[0035] (a)将2-巯基苯并咪唑（1)与2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐(2) 在相转移催化剂作用下生成雷贝拉唑硫醚(3);
[0036] (b)将雷贝拉唑硫醚(3)在手性催化下氧化成右旋雷贝拉唑(4);
[0037] (c)右旋雷贝拉唑与氢氧化钠成盐得到右旋雷贝拉唑钠(5)。
[0038]其合成路线如下所示：
[0039]
[0040] 根据本发明的方法，优选的，步骤（a)中，所述相转移催化剂为聚乙二醇[HO (CH2CH2O) n-H]、聚乙二醇单醚[C12H26(CH2CH 2O)n-H]、聚乙二醇双醚[CH3O(CH2CH 2O)n-CH3]或 聚乙二醇单醚单酯[CH3O (CH2CH2O )n-⑶CH3 ];反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、 二氯甲烷或三氯甲烷;所述2-巯基苯并咪唑（1)与2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基）吡 啶盐酸盐(2)的摩尔比为1.0~2.0:1。
[0041] 根据本发明的方法，优选的，步骤(b)中，手性金属催化剂为四异丙醇钛，配体为 (4S，5S)-4,5-二氢 _4,5_ 二苯基-2-(2'羟基-3^叔丁基)苯基噁唑啉;所述(43,53)-4,5-二 氢-4，5-二苯基-2-(2 '羟基_31叔丁基)苯基噁唑啉、四异丙醇钛摩尔比为1.0~3.0:1;有 机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、乙醚的 一种或一种以上，优选二氯甲烷、二氯乙烷的一种或二者的混合溶剂;反应温度为_20°C~ 20°C，优选为-5°C~5°C ;催化剂用量为雷贝拉唑硫醚(3)摩尔用量的2.5 %~20%，优选为 2.5%~5%;所用的氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)或过氧化(羟基)异丙苯(CHP)，优选为 叔丁基过氧化氢。
[0042] 相对于现有技术，本发明的有益效果是：
[0043] 1、本发明采用新型的聚乙二醇及其衍生物来代替常规使用的冠醚做卤代烷等亲 核反应的相转移催化剂。其为螺旋结构，可以折叠成不同大小的空穴，因而它能与不同大小 的离子络合而进行相转移催化反应，使用聚乙二醇做相转移催化剂的优点是反应温和、操 作简便、产率高、无毒。对钠盐、钾盐和其他金属盐都有良好的催化作用。
[0044] 2、采用以（1S，2S)-1，2_二苯基氨基乙醇衍生出的噁唑啉配体，作为手性配体分别 与四异丙醇钛生成配合物催化雷贝拉唑硫醚的不对称氧化，可以得到构型为R的亚砜产物。 该反应所需要的试剂均为常见试剂，国内产商较多，供应稳定，价格低廉;保证了大批量生 产时的可重复性。该工艺的收率和光学纯度能够达到目前已经报道最高标准。
【具体实施方式】
[0045] 以下结合实施例对本发明作进一步详述。需要说明的是，本发明中的原料均可通 过市场购买得到或者通过现有技术和常规的方法制备得到。本发明手性催化合成的配体 (4S，5S)-4,5-二氢-4,5-二苯基-2-( 2'羟基_3 I叔丁基）苯基噁唑啉的合成参考文献 (Bolm，C. ;Weickhardt，K. ;Zehner，M. ;Ranff，T.Chem.Ber.l991，124，1173)$ijg:W(lS， 2R)-(+ )-2-氨基-I，2-二苯基乙醇和3-叔丁基-2-羟基-苯氛在无水氯化锌催化下，于无水 氯苯中回流得到;具体合成路线如下：
[0046]
[0047]实施例1:雷贝拉唑硫醚的合成
[0048] 向反应瓶中依次加入二氯甲烷2001111、2-巯基苯并咪唑15.928(106臟〇1)、2-氯甲 基-3-甲基-4-( 3-甲氧丙氧基）吡啶盐酸盐26.6g( IOOmmol )，加入聚乙二醇50g，搅拌反应， 薄层监控反应完毕，分层，有机相用纯化水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩后，加入甲基叔丁基醚析晶，过滤，洗涤，干燥，得到雷贝拉唑硫醚31.5g，收率 91.6%，纯度 99.3%( HPLC法）。
[0049] 实施例2:雷贝拉唑硫醚的合成
[0050] 向反应瓶中依次加入乙酸甲酯2001111、2-巯基苯并咪唑15.028(100臟〇1)、2-氯甲 基-3-甲基-4-( 3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐26.6g( IOOmmol )，加入聚乙二醇单醚50g，搅拌反 应，薄层监控反应完毕，分层，有机相用纯化水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液减压浓缩后，加入甲基叔丁基醚析晶，过滤，洗涤，干燥，得到雷贝拉唑硫醚32. lg， 收率93.6 %，纯度99.6 % (HPLC法）。
[00511实施例3:雷贝拉唑硫醚的合成
[0052] 向反应瓶中依次加入乙醇200ml、2-巯基苯并咪唑22.53g(150mmol)、2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐26.6g(100mmol)，加入聚乙二醇双醚50g，搅拌反应，薄 层监控反应完毕，减压浓缩，加入二氯甲烷提取，分层，有机相用纯化水洗涤，饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，加入甲基叔丁基醚析晶，过滤，洗涤，干燥，得 到雷贝拉唑硫醚32.3g，收率94.0%，纯度99.4% (HPLC法）。
[0053]实施例4:雷贝拉唑硫醚的合成
[0054] 向反应瓶中依次加入三氯甲烷2001111、2-巯基苯并咪唑30.048(200臟〇1)、2-氯甲 基-3-甲基-4-( 3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐26.6g( IOOmmol )，加入聚乙二醇单醚单酯50g，搅 拌反应，薄层监控反应完毕，分层，有机相用纯化水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤，滤液减压浓缩后，加入甲基叔丁基醚析晶，过滤，洗涤，干燥，得到雷贝拉唑硫醚 31 · 6g，收率92 · 0%，纯度99 · 8% (HPLC法）。
[0055]实施例5:右旋雷贝拉唑的合成
[0056]氮气保护下，向反应瓶中加入二氯甲烷和二氯乙烷混合液体(二氯甲烷:二氯乙烷 =I: I)200ml、加入(4S，5S)-4，5-二氢-4，5-二苯基-2-( 2'羟基-31叔丁基）苯基噁唑啉 3 · 86g(10mmol)、四异丙醇钛1 · 42g(5mmol)搅拌2小时。加入纯化水1 · 8g，升温至55-60°C，搅 拌1小时，降温至5°C，加入雷贝拉唑硫醚34.3g(IOOmmol)，缓慢将叔丁基过氧化氢水溶液 (TBHP，70 %的水溶液)滴加入反应液中。加完控温反应，HPLC监控反应结束后，向其滴加 IN 氢氧化钠水溶液，搅拌，分层;有机相加入IN氢氧化钠水溶液，搅拌，分液。合并水相，加入亚 硫酸钠水溶液，搅拌I 〇分钟。过滤，用IN氢氧化钠水溶液洗涤固体。合并水相，用二氯甲烷洗 涤1次，水相用50%醋酸水溶液调pH至9.4-9.7;加入二氯甲烷4次萃取。合并二氯甲烷有机 相，用INNaOH水溶液萃取2次。合并水相，加入活性炭脱色30分钟，过滤，滤液滴加50 %醋酸 水溶液调PHlO . 1-10.3;降温至5°C搅拌析晶12小时，过滤，用纯化水洗涤，得右旋雷贝拉唑 29.47g(82mmo 1)，收率82.0%。纯度99.7%，过氧化杂质0.1 %，异构体杂质0.12%。
[0057]以下实例操作与实施例5相同，反应原料相同、物料投料比、反应溶剂、反应时间、 反应温度、催化剂用量等有差异，实验结果见下表： L 0059 J 实施例15:右旋雷贝拉唑钠的合成
[0060]向反应瓶中加入乙腈200ml、氢氧化钠4.2g(105mmol)，然后加入右旋雷贝拉唑 35.9g( IOOmmol)，搅拌至氢氧化钠完全溶解，过滤。滤液减压浓缩至干。加入16.7kg甲基叔 丁基醚和10.0 kg二氯甲烷的混合溶剂，搅拌至完全溶清之后，减压浓缩干，浓缩过程中析出 白色粉末固体。加入甲基叔丁基醚和二氯甲烷的混合溶剂，打浆，过滤，洗涤，干燥。得右旋 雷贝拉唑35.85g(94mmol)，收率：94 %，纯度99.8 %，过氧化杂质0.08 %，异构体杂质 0.10%〇
【主权项】
1. 一种右旋雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于其包括如下步骤： (a) 将2-巯基苯并咪唑（1)与2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐(2)在相 转移催化剂作用下生成雷贝拉唑硫醚(3); (b) 将雷贝拉唑硫醚(3)在手性催化下氧化成右旋雷贝拉唑(4); (c) 右旋雷贝拉唑与氢氧化钠成盐得到右旋雷贝拉唑钠(5)。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(a)中，所述相转移催化剂为聚乙二 醇、聚乙二醇单醚、聚乙二醇双醚或聚乙二醇单醚单酯。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(a)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸 甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(a)中，所述2-巯基苯并咪唑（1)与 2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐(2)的摩尔比为1.0~2.0:1。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(b)中，手性金属催化剂为四异丙醇 钛，配体为(4S，5S) -4，5-二氢-4，5-二苯基-2-( 2 '羟基_31叔丁基)苯基噁唑啉。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于:步骤(b)中，所述(4S，5S)-4,5-二氢-4， 5-二苯基-2-(2'羟基_31叔丁基)苯基噁唑啉、四异丙醇钛摩尔比为1.0~3.0:1。7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(b)，有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋 喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、乙醚的一种或一种以上，优选二氯甲 烷、二氯乙烷的一种或二者的混合溶剂。8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(b)中，反应温度为-20°C~20°C，优 选为-5°C~5°C。9. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于:步骤(b)中，催化剂用量为雷贝拉唑硫醚 (3)摩尔用量的2.5%~20%，优选为2.5%~5%。10. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(b)中，所用的氧化剂为叔丁基过 氧化氢(TBHP)或过氧化(羟基)异丙苯(CHP)，优选为叔丁基过氧化氢。
【文档编号】B01J31/22GK105859685SQ201610319306
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月12日
【发明人】李俊广, 王立志, 冯启余
【申请人】山东裕欣药业有限公司