冻干的药物组合物的制作方法

专利名称：：冻干的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含异羟肟酸盐(hydroxamate)化合物的冻干药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：冻干，或更通常称为“冷冻干燥”，是从溶液中提取水以形成粒状固体或粉末的方法。该方法通过冷冻溶液并随后在真空下通过升华提取任何水或湿气来进行。与其他干燥技术相比，冻干具有很多优势。例如，尽管物质的总重减少，但是所冻干物质的质量得以保持。而且，由于冻干物质不再暴露于水和空气(尤其当密封于已用非反应性气体如氮或氩气净化的小瓶中时)，故治疗性化合物在药品中的降解减至最低；因此，延长并增加了治疗性化合物的贮存期限。此外，冻干药物组合物通常不需要贮存的特定条件，例如冷藏。冻干特别可用于开发被重构并通过注射施用于患者的医用药品，例如胃肠外药品。或者，冻干可用于开发口服药品，尤其快速熔化或瞬时溶解(flashdissolve)制剂。包括异羟肟酸盐化合物在内的很多新的治疗性化合物的水溶性和稳定性差。为了使这些活性药用成分适用于施用，例如胃肠外施用，经常加入其它增溶赋形剂。通常，将这些水溶性差的治疗性化合物掺入含有水和有机溶剂的系统中，此系统称为共溶剂系统。尽管这些液态共溶剂系统增加溶解度，但是它们对增加治疗性化合物的稳定性没有什么帮助。因此，冻干可能是提高治疗性化合物的物理稳定性和化学稳定性两者的优选方法。发明概述本发明涉及包含异羟肟酸盐化合物；螯合剂/抗氧化剂；缓冲剂或缓冲剂成分；和填充剂的药物组合物。在本发明的具体实施方案中，螯合剂/抗氧化剂低于或等于该组合物重量/体积(w/v)的2%。缓冲剂或缓冲剂成分分别低于或等于该组合物重量/体积(w/ν)的10%。此外，填充剂占该组合物的1-50%(w/v)0本发明的一个方面描述了将药物组合物冻干而形成的可药用饼状物。在本发明的另一个方面，药物组合物是将前述溶液冻干而形成的可药用饼状物。将饼状物重构后，再次获得溶液；对于胃肠外施用例如以静脉内(i.v.)快速浓注剂量施用或者口服施用例如饮料，该溶液是可接受的。可药用饼状物本身可以形成固体口服剂型，例如快速熔化或瞬时溶解片剂。本发明的进一步方面公开了制备可以用水重构以用于胃肠外施用的可药用饼状物的方法。该方法包括以下步骤形成包含异羟肟酸盐化合物；螯合剂/抗氧化剂；缓冲剂；和填充剂的溶液；并将该溶液冻干以形成可药用饼状物。发明详述本发明涉及适用于胃肠外或口服施用的药物组合物，其包含治疗性化合物即异羟肟酸盐化合物；螯合剂/抗氧化剂；缓冲剂；和填充剂。本发明还涉及将该药物组合物冷冻干燥而形成的可药用饼状物。可药用饼状物可在重构后口服或胃肠外施用，或不经重构而经口吞咽。除前述成分之外，该溶液还可任选地含有本领域普通技术人员公认适用于此类组合物的其他赋形剂，如pH调节剂、稳定剂、表面活性剂和其他佐剂。这些赋形剂的实例在《药用赋形剂手册》，第4版，Rowe等人编，PharmaceuticalPreSS(2003)中描述。如本文所用的术语“药物组合物”意指含有待施用于哺乳动物例如人的治疗性化合物的溶液。药物组合物是“可药用”的，是指在合理的医学判断范围内适用于与哺乳动物、尤其是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应和其它与合理利益/风险比相称的问题并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。如本文所用的术语“治疗性化合物”意指异羟肟酸盐化合物，其适用于施用于哺乳动物如人。所述治疗性化合物应以“治疗有效量”施用。如本文所用的术语“治疗有效量”是指有效减少、消除、治疗、预防或控制影响哺乳动物的疾病或病状的症状的量或浓度。术语“控制”是指其中可以延缓、中断、阻止或停止影响哺乳动物的疾病或病状的进展的所有方法。然而，“控制”并不一定表明所有疾病和病状的完全消除，并旨在包括预防性治疗。适宜的有效治疗量对本领域普通技术人员来说是已知的，因为该量随着所用治疗性化合物和所治疗的适应症而变化。例如，依照本发明，治疗性化合物可以以低于或等于10%(w/v)的量存在。如下详细描述的药物组合物或可药用饼状物每单位剂量将适合地包含0.lmg至lOOmg治疗性化合物，例如每单位剂量0.lmg、lmg、5mg、10mg、20mg、25mg、50mg或lOOmg。如本文所用的术语“单位剂量”意指能施用于对象并且可易于拿放和包装的单一剂量，作为包含治疗性化合物的物理上和化学上稳定的单位剂量。可特别适用于本发明的治疗性化合物是在水中溶解度差的那些化合物。如本文所用的术语“水溶性差”是指20°C时在水中的溶解度低于1%、例如0.01%(w/v)，即在Remington，药物的科学与实践(TheScienceandPracticeofPharmacy)，第19版，A.R.Gennaro编，MackPublishingCompany，第1卷，第195页(1995)中描述的“难溶性至微溶性药物”。特别适用于本发明的治疗性化合物是具有式(I)的药学活性剂或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R,是H、卤素或直链Q-C；烷基(尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基未被取代或一个或多个下文对烷基取代基所述的取代基取代)；R2选自H、CrCw烷基(优选CfQ烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-0H)、C4_C9环烷基、c4-c9杂环烷基、c4-c9杂环烷基烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、-(CH2)nC(0)R6、-(CH2)n0C(0)R6、氨基酰基、H0N-C(0)-CH=C(R:)-芳基-烷基-和-(CH2)nR7；R3和R4相同或不同，且独立地是H、CrC6烷基、酰基或酰基氨基，或R3和R4与它们所连接的碳一起表示〔=0、〔=3或〔=NR8,或R2与其所连接的氮以及R3与其所连接的碳一起可以形成C4_C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非_芳族多杂环或混合型芳基和非_芳基多杂环；R5选自H、CrC6烷基、C4_C9环烷基、C4_C9杂环烷基、酰基、方基、杂方基、方基焼基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、芳族多环基、非-芳族多环基、混合型芳基和非_芳基多环基、多杂芳基、非_芳族多杂环基和混合型芳基与非_芳基多杂环；n、叫、112和113相同或不同，且独立地选自0-6，当叫为1_6时，每一个碳原子可以任选且独立地被r3和/或R4取代；X和Y相同或不同，且独立地选自H、卤素、CfC；烷基如CH3和CF3、N02、C(0)R^ORg,SR9、CN和NR10Rn；R6选自H、CrC6烷基、C4_C9环烷基、C4_C9杂环烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基、2-苯乙烯基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、or12和nr13r14；R7选自or15、SR15、S(o)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；R8选自H、0R15、NR13R14、CrC6烷基、C4_C9环烷基、C4_C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；R9选自C「C4烷基例如CH3和CF3、C(0)-烷基例如C(0)CH3和C(0)CF3；R1Q和Rn相同或不同，且独立地选自^(^-(；烷基和义⑶-烷基；R12选自H、CrC6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4_C9杂环烷基烷基、芳基、混合型芳基和非-芳基多环、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；R13和R14相同或不同，且独立地选自H、CrC6烷基、C4_C9环烷基、C4_C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、氨基酰基或R13和R14与它们所连接的氮一起为C4_C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非_芳族多杂环或混合型芳基和非_芳基多杂环；R15选自ICfC；烷基、C4_C9环烷基、(；_(9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；R16选自CfC；烷基、C4_C9环烷基、(；_(9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；R17选自CfC；烷基、C4_C9环烷基、(；_(9杂环烷基、芳基、芳族多环基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；m是选自0-6的整数；且Z选自0、NR13、S禾口S(0)。未取代酌情意指没有取代基或取代基仅为氢。卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。除非另有说明，烷基取代基包括直链和支链Ci-Q烷基。适合的直链和支链Ci-C；烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另有说明，烷基取代基包括未取代的烷基和被一个或多个适合的取代基取代的烷基，所述取代基包括未饱和(即存在一个或多个双键或三C-C键)、酰基、环烷基、卤素、氧基烷基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基和0R15，例如烷氧基。对于烷基，优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烧基、烧基氨基禾口氨基烧基。除非另有详细说明，环烷基取代基包括C3_C9环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另有说明，环烷基取代基包括未取代的环烷基和被一个或多个适合的取代基取代的环烷基，所述取代基包括(^-(6烷基、商素、羟基、氨基烷基、氧基烷基、烷基氨基和0R15，例如烷氧基。对于环烷基，优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基禾口氨基烧基。烷基和环烷基取代基的以上描述还用于其它取代基的烷基部分，例如但不限于烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。杂环烷基取代基包括含有1-3个选自氮、硫和氧的杂原子的3元至9元脂族环，例如4元至7元脂族环。适合的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷和1，4_氧硫杂环庚烷。除非另有说明，所述环未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基取代，所述取代基包括(「(；烷基、C4-C9环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、卤素、氨基、烷基氨基和0R15，例如烷氧基。除非另有说明，氮杂原子未被取代或被H.Ci-C；烷基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基、氨基酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基取代。环烷基烷基取代基包括式_(CH2)n5-环烷基的化合物，其中n5是1_6的数。适合的环烷基烷基取代基包括环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基等。这些取代基未被取代或在烷基部分或环烷基部分中被适合的取代基取代，所述取代基包括上文对烷基和环烷基所列的那些基团。芳基取代基包括未取代的苯基和被一个或多个适合的取代基取代的苯基，所述取代基包括(^-(6烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、o(co)烷基、氧基烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基和0R15，例如烷氧基。优选的取代基包括Ci-Ce烷基、环烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、氧基烷基、商素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和氨基磺酰基。适合的芳基的实例包括c「c4烷基苯基、c「c4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟基乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙氧羰基苯基、甲磺酰基苯基和甲苯基磺酰基苯基。芳族多环包括萘基和被一个或多个适合的取代基取代的萘基，所述取代基包括CrC6烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、氧基烷基、商素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基和0R15，例如烷氧基。杂芳基取代基包括具有5元至7元芳族环的化合物，所述芳族环含有一个或多个选自N、0和S的杂原子，例如1-4个杂原子。典型的杂芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑基、吡嗪等。除非另有说明，杂芳基取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基取代，所述取代基包括烷基、如上所述的烷基取代基和另一种杂芳基取代基。氮原子未被取代或例如被R13取代；尤其有用的N取代基包括H、CrC4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5_芳基、_(CH2)n5_「(CH芳基)-(CH2)n5_芳基或-(CH2)^CH(芳基)(芳基)的基团，其中芳基和n5如上所定义。这些芳基烷基取代基包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烷基取代基未被取代或在烷基部分或芳基部分或两者中如上文对烷基和芳基取代基所述被取代。杂芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-杂芳基的基团，其中杂芳基和π5如上文所定义，且桥接基团与杂芳基部分的碳或氮连接，例如2-、3_或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯基丁基。杂芳基取代基未被取代或如上文对杂芳基和烷基取代基所述被取代。氨基酰基取代基包括式-C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5的基团，其中n、R13、R14和R5如上文所述。适合的氨基酰基取代基包括天然和非_天然氨基酸，例如甘氨酰基、D-色氨酰基、L-赖氨酰基、D-或L-高丝氨酰基、4-氨基丁酰基、士-3-氨基-4-己烯酰基。非-芳族多环取代基包括二环或三环稠合环系统，其中每一个环可以是4-9元的且每一个环可以含有0、1或多个双键和/或三键。适合的非-芳族多环的实例包括萘烷、八氢茚、全氢化苯并环庚烯、全氢化苯并-[f]_甘菊环。这些取代基未被取代或如上文对于环烷基所述被取代。混合型芳基和非_芳基多环取代基包括二环或三环稠环系统，其中每一个环可以是4-9元的且至少一个环是芳族的。适合的混合型芳基和非_芳基多环的实例包括亚甲基二氧基苯基、二-亚甲基二氧基苯基、1，2，3，4-四氢萘、二苯并环庚烷、二氢蒽、9H-芴。这些取代基未被取代或被硝基或如上文对于环烷基所述被取代。多杂芳基取代基包括二环或三环稠环系统，其中每一个环可以独立地是5元或6元的且含有一个或多个、例如1、2、3或4个选自0、N或S的杂原子以使稠环系统是芳族的。适合的多杂芳基环系统的实例包括喹啉、异喹啉、吡唳并吡嗪、吡咯并吡唳、呋喃并吡唳、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。除非另有说明，多杂芳基取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基取代，所述取代基包括如上所述的烷基、烷基取代基和式-0-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))^3H的取代基。氮原子未被取代或例如被R13取代；尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。非-芳族多杂环取代基包括二环和三环稠环系统，其中每一个环可以是4元至9元的，含有一个或多个、例如1、2、3或4个选自0、N或S的杂原子且含有零个或一个或多个C-C双键或三键。适合的非-芳族多杂环的实例包括己糖醇、顺式全氢化-环庚三烯并[b]吡啶基、十氢-苯并[f][l，4]氧氮杂罩基、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、六氢-噻吩并[3,2-b]噻吩、全氢化吡咯并[3，2-b]吡咯、全氢化萘啶、全氢化-IH-二环戊二烯并[b，e]吡喃。除非另有说明，非-芳族多杂环取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个取代基取代，所述取代基包括如上所述的烷基和烷基取代基。氮原子未被取代或例如被R13取代；尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。混合型芳基和非_芳基多杂环取代基包括二环和三环稠环系统，其中每一个环可以是4元至9元的，含有一个或多个选自0、N或S的杂原子并且至少一个环必须为芳族。适合的混合型芳基和非-芳基多杂环的实例包括2，3_二氢吲哚、1，2，3，4_四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂罩、5H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂罩、1，2-二氢吡咯并[3，4-b][l，5]苯并二氮杂罩、I，5-二氢-吡啶并[2，3-b][l，4]二氮杂罩-4-酮、1，2，3，4，6，11_六氢-苯并[b]吡啶并[2，3-e][l，4]二氮杂罩-5-酮。除非另有说明，混合型芳和非_芳基多杂环取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基取代，所述取代基包括-N-0H、=N-0H、如上所述的烷基和烷基取代基。氮原子未被取代或例如被R13取代；尤其有用的N取代基包括H、CrC4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。氨基取代基包括伯胺、仲胺和叔胺和盐形式-季胺。氨基取代基的实例包括单-和二_烷基氨基、单_和二_芳基氨基、单-和二_芳基烷基氨基、芳基_芳基烷基氨基、烷基_芳基氨基、烧基_芳基烧基氨基等°磺酰基取代基包括烷基磺酰基和芳基磺酰基、例如甲烷磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等。酰基取代基包括式-C(0)-W、-0C(0)-W、-C(0)-0-ff和_C(0)NR13R14的基团，其中W是R16、H或环烷基烷基。酰基氨基取代基包括式-N(R12)C(0)-W、-N(R12)C(0)_0_W和_N(R12)C(0)-NH0H的基团，且r12和w如上所定义。R2取代基HON-C(0)-CH=C(R:)_芳基-烷基-为下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中n4是0-3;且X和Y如上所定义。每个取代基的优先选择包括以下队是H、卤素或直链CrC4烷基；R2选自H、CrC6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；R3和R4相同或不同，且独立地选自H和Q-C；烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起表示C=0、C=S或C=NR8；R5选自H、CrC6烷基、C4_C9环烷基、C4_C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳族多环、非_芳族多环、混合型芳基和非_芳基多环、多杂芳基、非_芳族多杂环以及混合型芳基和非_芳基多杂环；n、叫、112和113相同或不同，且独立地选自0-6，当叫为1_6时，每一个碳原子未被取代或独立地被r3和/或R4取代；X和Y相同或不同，且独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、CF3、N02、C(0)R1、0R9、SR9、CN和NR1QRn；R6选自H、CrC6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、0R12和NR13R14；R7选自0R15、SR15、S(0)R16、S02R17、NR13R14和NR12S02R6；R8选自H、0R15、NR13R14、CrC6烷基、C4_C9环烷基、C4_C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；R9选自CfC；烷基和C(0)_烷基；R1Q和Rn相同或不同，且独立地选自^(^-(；烷基和义⑶-烷基；R12选自H、CrC6烷基、C4_C9环烷基、C4_C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂方基焼基；R13和R14相同或不同，且独立地选自H、CrC6烷基、C4_C9环烷基、C4_C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基酰基；R15选自ICfC；烷基、C4_C9环烷基丄4-(9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；R16选自CfC；烷基、C4_C9环烷基、(；_(9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；R17选自CfC；烷基、C4_C9环烷基、(；_(9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和NR13R14；m是选自0-6的整数；且Z选自0、NR13、S、S(0)。有用的式(I)化合物包括其中礼、X、Y、R3和R4中的每一个是H的那些化合物，包括其中n2和n3中的一个是0且另一个是1的那些化合物，尤其是其中R2是H或-CH2_CH2_0H的那些化合物。一种适合的异羟肟酸盐化合物类别是式(la)化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(la)其中n4是0-3；R2选自H、CrC6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；R5’是杂芳基、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、芳族多环基、非-芳族多环基、混合型芳基和非_芳基多环基、多杂芳基或混合型芳基和非_芳基多杂环。另一种适合的异羟肟酸盐化合物类别是式(la)化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中n4是0-3;R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、“(CH2)nC(0)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；R5'是芳基、芳基烷基、芳族多环基、非_芳族多环基以及混合型芳基和非_芳基多环；尤其是芳基、如P-氟苯基、P-氯苯基、P-O-C1-C4烷基苯基如P-甲氧基苯基和P-C1-C4烷基苯基；和芳基烷基、例如苄基，邻_、间_或对_氟苄基，邻_、间_或对_氯苄基，邻_、间-或对-单-、二-或三-O-C1-C4烷基苄基，如邻-、间-或对-甲氧基苄基、m，P-二乙氧基苄基、ο,m,ρ-三甲氧基苄基和邻_、间-或对-单_、二_或三-C1-C4烷基苯基、例如ρ-甲基、m,m-二乙基苯基。另一种有用的类别是式(Ib)化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R2‘选自H、C1-C6烷基、C4-C6环烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、-(CH2)2_40R21，其中R21是H、甲基、乙基、丙基和i-丙基，且R5"是未取代的IH-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉_3_基或取代的IH-口引哚-3-基如5-氟-IH-吲哚-3-基或5-甲氧基-IH-吲哚-3-基、苯并呋喃_3_基或喹啉-3-基。另一种有用的异羟肟酸盐化合物类别是式(Ic)化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中包含Z1的环是芳族或非-芳族的，其中非-芳族环是饱和或不饱和的；Z1是0、S或N-R20；R18是H、卤素、C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)、C3_C7环烷基、芳基、例如未取代的苯基或被4-0CH3或4-CF3取代的苯基，或杂芳基如2-呋喃基、2-噻吩基或2_、3-或4-吡啶基；R2tl是H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C9环烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基(乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)或磺酰基(甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基)；A1是1、2或3个取代基，所述取代基独立地为IC1-C6烷基、_0R19、卤素、烷基氨基、氨基烷基、卤素或杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、R19选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)和-(CH2CH=CH(CH3)(CH2)；R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、“(CH2)nC(0)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；ν是0、1或2;ρ是0-3;且q是1-5且r是0，或q是0且r是1-5。其它可变的取代基如上所定义。尤其有用的式(Ic)化合物是其中&是!1、或_(CH2)pCH20H、其中ρ是1-3的那些化合物，尤其是其中R1是H的那些化合物，例如其中R1是11且X和Y各自为H以及其中q是1-3且r是0或其中q是0且!·是1-3的那些化合物，尤其是其中Z1是N-R2tl的那些化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q和r的总和优选为1。另一种有用的异羟肟酸盐化合物类别是式(Id)化合物或其可药用盐<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>其中Z1是0、S或N-R20；R18是H、卤素、C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)、C3_C7环烷基、芳基、例如未取代的苯基或被4-0CH3或4-CF3取代的苯基，或杂芳基；R2tl是H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C9环烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基(乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)或磺酰基(甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基)；A1是1、2或3个取代基，所述取代基独立地为H、C1-C6烷基、-OR19或卤素，R19选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；ρ是1-3;且q是1-5且r是0，或q是0且r是1-5。其它可变的取代基如上所定义。尤其有用的式(Id)化合物是其中&是!1或-(CH2)pCH20H、其中ρ是1-3的那些化合物，尤其是其中R1是H的那些化合物，例如其中R1是11且X和Y各自为H以及其中q是1-3且!·是0或其中q是0且!·是1-3的那些化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q禾Πr的总和优选为1。本发明进一步涉及式(Ie)化合物或其可药用盐O？1χR2rrRiVA1O可变的取代基如上所定义。尤其有用的式(Ie)化合物是其中R18是H、氟、氯、溴、C1-C4烷基、取代WC1-C4烷基、C3-C7环烷基、未取代的苯基、对位被取代的苯基或杂芳基(例如吡啶基)环。另一组有用的式(Ie)化合物是其中&是11或-(CH2)pCH20H、其中ρ是1-3的那些化合物，尤其是其中R1是H的那些化合物，例如其中R1是H且X和Y各自为H以及其中q是1-3且!·是0或其中q是0且r是1-3的那些化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q禾Πr的总和优选为1。另一组有用的式(Ie)化合物是那些化合物，其中R18是H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3_或4-吡啶基，其中2-呋喃基、2-噻吩基和2_、3-或4-吡啶基取代基未被取代或如上文对于杂芳基环所述被取代；R2是H或-(CH2)pCH2OH,其中ρ是1-3；尤其是其中R1是!1且X和Y各自为H以及其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1_3的那些化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q禾Πr的总和优选为1。其中R2tl是H或C1-C6烷基、尤其是H的那些式(Ie)化合物是上述式(Ie)化合物每一种亚类的重要成员。N-羟基-3-[4_[[(2-羟基乙基)[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]_氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]_氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲哚_3_基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(Ie)化合物。本发明进一步涉及式(If)化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>可变的取代基如上所定义。有用的式If化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH20H、其中ρ是1_3的那些化合物，尤其是其中R1是H的那些化合物；例如其中R1是11且X和Y各自为H以及其中q是1-3且r是0或其中q是0且!·是1-3的那些化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q和r的总和优选为1。N-羟基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)_乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐。上述的化合物通常以可药用盐形式使用。可药用盐酌情包括可药用碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐如碱金属和碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐以及磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，和有机酸加成盐如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的实例是碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐，碱土金属盐如镁盐和钙盐、铝盐和锌盐。铵盐的实例是铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例是具有吗啉和哌啶的盐。氨基酸加成盐的实例是具有甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐。磺酸盐包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐ο优选的本发明治疗性化合物是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐，优选乳酸盐。在本发明中使用的缓冲剂的非限制性实例包括乳酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、酒石酸盐和盐酸缓冲剂。优选的缓冲剂是乳酸盐缓冲剂。在本发明中使用的各自缓冲剂成分的非限制性实例包括乳酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸和盐酸。优选的缓冲剂成分是乳酸。填充剂的非限制性实例包括HPb⑶、葡聚糖、山梨醇、甘氨酸、甘露醇、海藻糖和蔗糖。替代性填充剂是导致饼状物无定形结构的这些赋形剂的组合。优选的填充剂是蔗糖。对本领域技术人员来说显而易见的是，很多本发明的脱乙酰酶抑制剂化合物包含不对称碳原子。因此，应该理解，涵盖单个立体异构体包括在本发明的范围内。治疗性化合物在本发明的药物组合物中以治疗有效量或浓度存在。这种治疗有效量或浓度对本领域技术人员来说是已知的，因为该量或浓度随着所用治疗性化合物和所治疗适应症而变化。例如，依照本发明，治疗性化合物可以以药物组合物重量的不超过约20%重量、例如约0.01%重量的量存在。治疗性化合物还可以以药物组合物重量的约0.1_10%、例如药物组合物重量的约0.至约5%的量存在。治疗有效量的治疗性化合物与螯合剂/抗氧化剂即ETDA二钠；缓冲剂或缓冲剂成分即分别的乳酸盐缓冲剂或乳酸；和填充剂即蔗糖混和以形成溶液。以溶液为基础计算，该溶液含有治疗性化合物0.01-10%(w/v)，例如0.1-5%(w/v)。而且，该溶液含有例如0-2%(w/v)、例如0.01-0.1%(w/v)浓度的螯合剂/抗氧化剂。此外，该溶液含有0.01-10%(w/ν)、例如0.05-0.5%(w/v)浓度的缓冲剂或缓冲剂成分。此外，该溶液含有例如约至约50%(w/v)、例如5%至约25%浓度的填充剂。一旦混合，将该溶液填入适于冻干的容器例如玻璃小瓶中。冻干周期通常包括以下步骤冷冻步骤、初级干燥步骤和二级干燥步骤。在冷冻步骤中，将溶液冷却。选择温度和冷冻步骤持续时间以使组合物中的所有成分完全冻结。例如，适合的冷冻温度在约-40°C以下。制剂中的水变成晶状冰。制剂在冷冻状态中的平衡可以是晶状的、无定形的或其组合。在初级干燥步骤中，在冷冻过程中形成的冰通过在真空、低于环境温度(尽管高于冷冻温度)下升华去除。例如，用于升华的室(chamber)压可以是约40_400miIliTorr，温度在-30°C至_5°C之间。在初级干燥步骤中，应该使制剂保持在固体状态，使产品温度低于制剂的塌陷温度(“T。”)。T。是如下温度在冷冻干燥期间高于该温度时冷冻干燥的饼状物失去宏观结构并塌陷。对于无定形产品而言，玻璃化转变温度(“T’g”)或对于结晶产品而言的低共溶温度(“T/’)大约与T。相同。另外，最大冷冻浓缩溶液的Tg(“T'g”)对于冻干周期的进行是重要的，因为这代表了对于初级干燥组合物来讲安全的最高温度。初级干燥后，将通过升华不能除去的任何残留量的液体通过次级干燥即解吸除去。次级干燥期间的温度接近或高于环境温度。在冻干后，药物组合物成为饼状物。这种饼状物应该是可药用的。如本文所用的“可药用饼状物”是指冻干后保留的非塌陷的固体状药物产品，其具有某些期望的性质例如可药用的、长期稳定性、短的重构时间、精致的外观以及重构后保持原溶液的性质。可药用饼状物可以是固体、粉末或颗粒状物质。可药用饼状物还可以包含不超过饼状物重量的5%的水。应理解，尽管已与本发明详述结合一起描述了本发明，但是前文描述旨在举例说明，而并非限制以下权利要求范围所定义的本发明范围。其它方面、优势和变更均在权利要求的范围内。实施例1N-羟基-3-「4-「「「2-(2-甲基_1Η_吲哚基)-乙基1-氨基1甲基]苯基]-2Ε-2-丙烯酰胺或其可药用盐的冷冻干燥制剂LBH589乳酸盐2.5mg/mL蔗糖5%EDTA0.05%乳酸盐缓冲剂15mM，pH3.7士0.2取2mL填入6mL小瓶中使用如上所述制剂的冷冻干燥周期<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>如上所述制剂的稳定性特征<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实MMlN-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)_乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐的冷冻干燥制剂LBH5893mg/mL蔗糖葡聚糖4%乳酸盐缓冲剂50mM磷酸盐缓冲剂20mM实MMlN-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)_乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐的冷冻干燥制剂LBH589乳酸盐2.5mg/mlHPbCD20%乳酸盐缓冲剂15mM实施例4其它冷冻干燥周期<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实MM^N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)_乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐的冷冻干燥制剂LBH589乳酸盐1.887mg/mL蔗糖8.5%EDTA二钠二水合物0.05%DL-乳酸1.351mg/mL(15mM)取5mL填入IOmL小瓶中使用如上所述制剂的冷冻干燥周期<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>权利要求药物组合物，其包含N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其可药用盐；缓冲剂或缓冲剂成分；和填充剂。2.权利要求1的组合物，其进一步包含螯合剂/抗氧化剂。3.权利要求1的组合物，其中所述填充剂选自蔗糖、海藻糖、葡聚糖和HPbCD。4.权利要求2的组合物，其中所述螯合剂/抗氧化剂为ETDA二钠。5.权利要求1的组合物，其中所述缓冲剂或缓冲剂成分选自乳酸盐缓冲剂或乳酸、磷酸盐缓冲剂或磷酸，和两者的组合。6.权利要求1的组合物，其中所述组合物在冻干后形成可药用饼状物。7.权利要求1的组合物，其中所述可药用盐为乳酸盐。8.制备可药用饼状物的方法，其包括以下步骤(a)形成包含N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚_3_基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐、螯合剂/抗氧化剂、缓冲剂和填充剂的溶液；和(b)将所述溶液冻干以形成可药用饼状物。9.权利要求8的方法，其中所述填充剂选自蔗糖、海藻糖、葡聚糖和HPbCD。10.权利要求9的方法，其中所述填充剂为蔗糖。11.权利要求8的方法，其中所述螯合剂/抗氧化剂为ETDA二钠。12.权利要求8的方法，其中所述缓冲剂或缓冲剂成分选自乳酸盐缓冲剂(分别为乳酸)、磷酸盐缓冲剂(分别为磷酸)和两者的组合。13.权利要求12的方法，其中所述缓冲剂为乳酸盐缓冲剂或其中所述缓冲剂成分为乳酸。14.可药用饼状物，其包含(a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚_3_基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐；(b)螯合剂/抗氧化剂，所述抗氧化剂占饼状物重量的约0%至约5%；(c)缓冲剂或缓冲剂成分，所述缓冲剂或缓冲剂成分占饼状物重量的约0.至约15%；和(d)填充剂，所述填充剂占饼状物重量的约50%至约99.9%。全文摘要包括水溶性差的治疗化合物、含水溶剂、螯合剂/抗氧化剂、缓冲剂或缓冲剂成分和填充剂的药物组合物。所述药物组合物可被口服摄入或胃肠外施用。所述药物组合物可进一步被冻干以形成可药用饼状物，所述可药用饼状物可被口服施用，例如作为固体口服剂型；或被重构并胃肠外施用，例如作为单次静脉内快速浓注或静脉内输注，或口服施用，例如作为饮用饮料。文档编号A61K47/40GK101801345SQ200880107798公开日2010年8月11日申请日期2008年9月18日优先权日2007年9月20日发明者H-P·措贝尔,J·L·杰林斯基,J·朱,T·布拉纳肖克派森,W·江,童伟勤申请人:诺瓦提斯公司