一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物，具体涉 及一种兰索拉唑肠溶片剂组合物。
【背景技术】
[0002] 兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍 生物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中 胃酸量大为减少，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆 菌。
[0003] 兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶 环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30%以上， 亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次 磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的四倍。
[0004] 现有技术中公开了兰索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公开了兰索拉唑的无 水晶型（I型）及兰索拉唑的1. 5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了兰索拉唑A 晶型及B晶型，事实上，B晶型是不稳定的，为亚稳态晶型，在一定条件下会经历固-固相转 变，形成A晶型。
[0005] CN102558154A公开了一种兰索拉唑结晶化合物，以2Θ ±0. 2°衍射角表示的 X 射线粉末衍射图谱在 5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、 16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和 3L5° 处显示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公开了兰索拉唑的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射线粉末衍射 在衍射角度 2 Θ 为：6· 519、9· 373、9· 989、10· 548、13· 123、14· 298、14· 914、15· 642、18· 104、 18. 720、19· 672、20· 231、24· 205、25· 492、27· 899时具有特征峰；N晶型的X射线粉末衍射 在衍射角度 2 Θ 为：5· 438、7· 062、8· 230、9· 216、11· 022、11· 789、12· 610、13· 541、20· 603、 21.862、26. 242时具有特征峰。
[0007] CN1681802A公开了兰索拉唑的三种固体晶型，分别命名为D、E和F型，同时也公 开了兰索拉唑的这些固体晶型的制备方法。
[0008] CN103664889A也公开了一种兰索拉唑晶型化合物。
[0009] 兰索拉挫具有一个手性中心硫原子，因此具有两个光学异构体。研宄表明（R)-构 型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋体要 低。
[0010] 然而，根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生如下杂 质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物质量。虽然上述兰索拉唑的某些晶型在一 定程度上改善了其吸湿性、溶解性或稳定性，但是本发明人在对上述某些晶型的杂质进行 考察后其结果并不理想。
[0011] 本发明人从兰索拉唑固体化学物质存在状态研宄入手，经过大量的试验制备出了 一种新的兰索拉唑化合物晶体。
【发明内容】
[0012] 本发明的发明目的在于提供一种兰索拉唑肠溶片剂组合物。
[0013] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物，其特征在于，所述的组合物由 片芯、隔离层和肠溶层组成；所述的片芯包括兰索拉唑为晶体，所述兰索拉唑晶体使用 Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0014] 本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述的片芯由0. 1-0. 15重量份的兰 索拉唑晶体、0. 7-1. 1重量份的乳糖、1. 0-1. 10重量份的微晶纤维素、0. 40-0. 50重量份的 羧甲淀粉钠、〇. 05-0. 15重量份的磷酸氢钙、0. 07-0. 11重量份的羟丙甲纤维素、1. 0-1. 3重 量份的纯化水、0. 03-0. 07重量份的十二烷基硫酸钠、0. 3-0. 7重量份的二氧化硅制成。
[0015] 本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述的隔离层是将0. 06-0. 10重量 份的薄膜包衣预混剂溶解于1. 1-1. 42重量份的95%乙醇中配制成。
[0016] 本发明的第三优选技术方案为：以重量份计，所述的肠溶层由0. 22-0. 26重量份 的欧巴代溶解于2. 5-3. 5重量份的95%乙醇中配制成。
[0017] 本发明的第四优选技术方案为：以重量份计，所述的片芯由0. 15重量份的兰索拉 唑晶体、0. 9重量份的乳糖、1. 05重量份的微晶纤维素、0. 45重量份的羧甲淀粉钠、0. 1重量 份的磷酸氢钙、〇. 09重量份的羟丙甲纤维素、1. 15重量份的纯化水、0. 05重量份的十二烷 基硫酸钠、〇. 5重量份的二氧化硅制成。
[0018] 本发明的第五优选技术方案为：以重量份计，所述的隔离层是将0. 08重量份的薄 膜包衣预混剂溶解于1. 26重量份的95%乙醇中配制成。
[0019] 本发明的第六优选技术方案为：以重量份计，所述的肠溶层由0. 24重量份的欧巴 代溶解于3重量份的95%乙醇中配制成。
[0020] 本发明的第七优选技术方案为：所述的组合物的制备方法包括以下步骤： 1) 原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过筛80目，用粉碎机粉碎磷酸氢钙过 120目筛； 2) 根据处方量称量原辅料； 3) 配制粘合剂：取70-80°C纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素，搅拌 至全部溶解，待温度降至室温，加入十二烷基硫酸钠，搅拌均匀待用；4)混合制粒：将兰索 拉唑晶体、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、磷酸氢钙加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机 干混10分钟，加入已配制好的粘合剂溶液，湿混90-120秒制软材，选择16目尼龙网安装在 摇摆式颗粒机中制粒； 5) 干燥：设置沸腾干燥机进风温度为50°C，干燥至水分1. 5-2. 5%，干燥后选择16目尼 龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒； 6) 总混：将整粒后的干颗粒和二氧化硅加入到混合机中，设置电机运转频率200r/ min，开启混合机混合15分钟； 7) 压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-8kgf ; 8) 隔离液包衣：将薄膜包衣预混剂溶解于95%乙醇中配制成隔离液，设置包衣锅进风 温度为60°C，包衣增重2. 0-2. 4% ; 9)肠溶包衣：将欧巴代溶解于95%乙醇中配制成肠溶液，设置包衣锅进风温度为60°C， 包衣增重6. 0-7. 0%。
[0021] 根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生杂质A、杂质 B和杂质E，这些微量杂质会影响药物的质量。现有技术提供的的兰索拉唑的某些晶型大多 从稳定性、吸湿性或溶解性方面进行改善，其杂质并未得到有效地控制。
[0022] 本发明人在对其进行了大量的研宄后，得到了一种兰索拉唑新晶型化合物，并惊 喜地发现所述的兰索拉唑化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着 贮存时间的延长其含量变化较小。
[0023] 进一步通过试验发现本发明所提供的兰索拉唑化合物具有较好的流动性和显著 改善的溶出度。
[0024] 本发明组合物中的兰索拉唑晶体的制备方法包括以下步骤：