专利名称：光学纯兰索拉唑的制备方法
技术领域：
本发明属光学异构体化合物的制备领域，特别是涉及光学纯兰索拉唑的制备方法。
兰索拉唑(Lansoprazole，商品名为AG-1749)是80年代末由日本武田公司开发的具有酸分泌抑制作用的苯并咪唑类衍生物。于1986年由Nohara Akira等首先合成，并且通过临床实验证明该化合物有抗溃疡活性、控制胃酸分泌、保护胃粘膜、毒性低等特点(EP1774726)。其化学名为2—[3-甲基—4—(2，2，2-三氟乙基)-2-吡啶基]—甲基亚磺酰基—1H—苯并咪唑，结构式如下(I) 兰索拉唑是继奥美拉唑(Omeprazole)之后，第二个上市的质子泵抑制剂。由于引进了氟，使其性质有别于奥美拉唑，热力学和氧化稳定性增加，而且大大改善了生物活性(US4689333)。兰索拉唑对于胃、十二指肠溃疡和反流性食管炎有明显的损伤治疗作用；对慢性溃疡、H2受体拮抗剂难以治愈的溃疡病变有明显的治愈促进作用，其效果在某些方面较奥美拉唑更好(Drugs FUT.1991)。兰索拉唑临床上用于治疗十二指肠溃疡，用药四周后治愈率可达95％；对于胃溃疡的治疗，用药八周后治愈率可达99％，用药后迅速缓解溃疡引起的疼痛，治愈效果明显优于Rantidine和H2受体拮抗剂。
兰索拉唑于1991年12月由开发单位日本武田公司和其共同销售商法国Houde公司在法国批准首次上市，1992年在日本上市，现由TAP制药公司在美国上市(商品名为Prevacid)。用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。由于其良好的耐受性和高的治愈率，其世界销售额连年上升，仅美国TAP公司1998年年销售额就达13.65亿美元，预计2002年达28.49亿美元，将列世界畅销药的第九位，在消化系统药物中仅次于奥美拉唑。在我国，该药已由广东汕头经济特区鱼它滨制药厂于1994年开发上市(片剂)，另有天津武田药品有限公司和天津力生制药厂生产胶囊剂。
兰索拉唑具有一个手性中心-硫原子，因此具有两个光学异构体。而市售的兰索拉唑无一例外都是消旋体，临床表明有头痛、腹泻、恶心等不良反应，长时间服用兰索拉唑消旋体也可能形成肝细胞瘤和胃类癌瘤。研究已经证实在消旋体药物中，不同的对映异构体具有不同的药效和毒、副作用；1996年，FDA计划在2000年以后，具有手性中心的药物必须以光学纯的形式上市。最近，药物学研究表明(R)-构型的兰索拉唑和(S)-构型的兰索拉唑其药效都明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋兰索拉唑要低(WO99/38512和WO99/38513)。因此，光学活性兰索拉唑的制备及其在药物中的应用研究是一个极其重要的课题。
兰索拉唑的对映异构体的结构式如下 S-(-)-异构体R-(+)-异构体目前，外消旋的兰索拉唑已有较成熟的合成方法，并已投入大规模工业生产，而光学纯的兰索拉唑制备还是比较困难，文献报道有两种从消旋体兰索拉唑制备光学纯兰索拉唑的方法，一种方法是拆分法，包括化学拆分法和生物酶法。化学拆分法即专利DE4035455中所采用的立体选择性氮代衍生化对兰索拉唑进行拆分，将消旋体兰索拉唑经立体选择性氮代衍生化，制得一对非对映异构体，经分离后，再水解得到光学纯的兰索拉唑，这种方法存在以下不足1.消旋体兰索拉唑要经过两步反应才能制得光学纯的兰索拉唑；2.产率低(40％—50％)，分离过程复杂，难以实现工业化。酶法拆分即WO9617077报道的通过微生物体或酶催化系统将外消旋体中某一对映体还原成硫醚形式，另一对映体仍以氧化物形式存在，然后将其分离可得到一种构型的光学异构体，该方法选择性虽然高，但酶的成本昂贵，对反应条件要求苛刻，目前只能做到毫克级，而且得到一种异构体的同时，浪费了另一种异构体，工业价值不高。
最近，专利WO96/02535报道了一种改进的Sharpless不对称氧化法，将前手性的硫醚不对称氧化为某一构型占优势的亚砜来制备光学纯的兰索拉唑，e.e.值(对映异构体过量)可提高到80％以上，但其收率小于30％，且这种不对称氧化法操作复杂、成本较高，难以大规模生产。1997年，专利WO97/02261又报道了将具有一定e.e.值的兰索拉唑在乙腈中重结晶时，消旋体优先析出，利用这一特点，不对称氧化法制得的低e.e.值的粗品在乙腈中重结晶，其e.e.值可提高到大于90％，但实例中总收率普遍只有25％左右，而且其原料必须有一定的光学纯度。WO94/27988及US5,714,504公开了兰索拉唑同类药物-奥美拉唑的锂、钠、钾、镁、钙的制备方法，但未提及光学纯兰索拉唑盐的制备方法。
关于固态、中性的光学纯兰索拉唑或其盐的制备方法，未见文献报导，以上专利中所得到的光学纯S-(-)-和R-(+)-兰索拉唑均为黄色或红色的油状或糖浆状物，这种不成形的状态造成光学纯兰索拉唑极易分解变质，而且其生产、储存都十分麻烦，不适合作为药物。
本发明的目的在于提供一种制备白色粉末状具有一定晶态或非晶态的中性的光学纯兰索拉唑或其盐的新方法，既能获得高的光学纯度和化学纯度，又可获得好的收率，产品稳定性好，而且其工艺简单、成本低廉。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的以光学纯的联二萘酚类化合物(Hla)为包结主体，以外消旋的兰索拉唑为客体，采用包结拆分方法来制备光学纯的兰索拉唑，制得油状或糖浆状光学纯S-(-)-和R-(+)-兰索拉唑；再将拆分得到的油状或糖浆状的光学纯S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑，于碱性溶液或水/少量有机溶剂中制备成较稳定的白色粉末状具有一定晶态或非晶态的光学纯兰索拉唑或其盐；其中(a)将外消旋的兰索拉唑和光学纯的联二萘酚类化合物按摩尔比1∶2～1∶6的比例，最佳为1∶2～1∶4，在60～160℃下溶于有机溶剂中，或者于10～80℃下在有机溶剂中搅拌12～72小时，有机溶剂为芳香烃，或芳香烃/正己烷的混合物，混合物的体积比为1∶1～10∶1的芳香烃/正己烷；溶剂量为每克客体10～80ml；然后于-10～30℃下放置5～48小时，过滤，得到光学纯主体与某一构型兰索拉唑的固体包结络合物和另一构型兰索拉唑占优势的滤液；再将固体包结络合物和滤液分别用常规层析方法进行分离，将包结主体和客体分开，即可得到两种构型分别占优势的油状或糖浆状光学纯的兰索拉唑；(b)将上述制备方法中得到的油状或糖浆状的光学纯S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑在50～120℃下溶解于无机碱的水溶液中，溶液的浓度为1～10％，最佳为1.5～6％，无机碱与光学纯兰索拉唑的摩尔比为1∶1～5∶1，最佳为1.5∶1～3.5∶1；搅拌5分钟至2小时后，pH值为10～13，得到无色或淡黄色光学纯兰索拉唑溶液，将溶液冷却，于冰盐浴下搅拌1-3小时，于-20～10℃放置5～20小时，过滤，水洗，真空室温干燥10～20小时，可制得乳白色或白色非晶态兰索拉唑的盐；或者在无色或淡黄色光学纯兰索拉唑溶液中加入0.1～1倍水溶液体积的与水互溶或部分互溶的有机溶剂，再加入无机酸式盐或甲酸甲酯，其与碱的摩尔比为0.5∶1～2∶1，最佳为1∶1～1.5∶1，控制最终pH值为7～10，并继续搅拌0.5～6小时后，于-20～10℃放置5～20小时，过滤，水洗，真空室温干燥10～20小时，制得光学纯白色非晶态的、中性的兰索拉唑；再将所得到的光学纯白色非晶态的S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑溶解于与水互溶或部分互溶的有机溶剂中，溶剂量为0.5～2.5ml/克光学纯兰索拉唑，再于每克光学纯兰索拉唑中加入5～25ml蒸馏水，于-20～10℃搅拌0.5～20小时，制得光学纯白色一定晶态的、中性的S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑。
上述制备方法中得到的固体包结络合物还可在60～160℃下，按每克包结络合物10～70ml溶剂的比例溶于芳香烃溶剂中，然后，再加入0～3倍体积的烷烃，于-10～30℃下放置5～48小时，过滤，得到e.e.值更高的包结络合物，此过程可重复进行多次，直至得到e.e.值极高的主体/客体为2∶1的固体包结络合物为止，再将固体包结络合物和滤液分别用常规层析方法进行分离，将包结主体和客体分开，即可得到两种构型分别占优势的油状或糖浆状光学纯S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑。
若油状或糖浆状的光学纯S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑的颜色较深，溶于碱溶液后得到深黄色溶液，则用活性炭脱色，操作步骤如下加入每克光学纯兰索拉唑2～15ml的水，再加入0.3～1倍光学纯兰索拉唑重量的活性炭，在80～120℃下，搅拌脱色0.5～2小时，最佳为1小时，过滤，得到无色至淡黄色光学纯兰索拉唑溶液，再进行后续步骤。
上述制备方法中所用的碱是指NaOH，KOH，K2CO3，Na2CO3等，最佳为NaOH。
上述制备方法中所得到的光学纯S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑的盐是指钠盐和钾盐。
上述制备方法中所用的无机酸式盐是指硫酸氢盐、碳酸氢盐、磷酸二氢盐等，最佳为碳酸氢盐中的一种或几种。
与水互溶的或部分互溶的有机溶剂是指C5以下的烷基醇、烷基酮或乙酸乙酯，醇最好是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇中的一种或多种，酮最好是丙酮、丁酮或环戊酮的一种或多种，最佳为互溶性中等的丁酮，他们的作用在于帮助光学纯的兰索拉唑更好的分散于水中。
上述制备方法所制备的光学纯白色晶态或非晶态的中性S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑或其盐可用于预防和治疗各种与胃酸分泌有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-艾(Zollinger-Ellison)综合症(胃泌素瘤)，并用来根除幽门螺旋杆菌，治疗因胃酸引起的肠胃不适，如非溃疡性消化不良等疾病。
一定晶态光学纯S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑是由粉末X-Ray衍射图及图中衍射峰的2θ角、d值和相对强弱(表1和表2)所确定的。
表1一定晶态中性R-(+)-兰索拉唑XRD数据2θ角d值 相对强弱 2θ角 d值相对强弱6.64113.305中等23.0303.849弱8.17610.809弱 23.8183.732中等9.1569.648 中等24.8583.578中等9.9178.906 强 25.3853.506中等10.950 8.071 强 27.1713.279中等12.296 7.188 中等27.8163.204弱13.349 6.628 中强28.8203.095弱14.871 5.948 强 29.7672.999中等15.640 5.660 强 31.0402.878弱16.241 5.453 中等31.6352.825弱17.602 5.033 强 35.3202.538弱18.411 4.315 弱 35.8702.501弱19.685 4.505 中强36.9102.432弱20.674 4.293 中等37.4802.397弱21.595 4.112 中等45.4931.992弱22.216 3.998 中等表2一定晶态中性S-(-)-兰索拉唑XRD数据2θ角 d值相对强弱 2θ角 d值相对强弱6.074 13.098弱 23.1683.835弱9.200 9.604 中等23.8463.728弱9.978 8.856 强 24.8693.577中等10.988 8.040 中等25.7503.457中等12.355 7.158 弱 27.2003.275弱13.420 6.590 中等27.8403.202弱14.900 5.940 中等28.7423.103弱15.668 5.650 强 29.0763.068弱16.302 5.432 弱 29.8072.995中等17.625 5.027 强 31.0722.875弱18.444 4.806 弱 31.6402.825弱19.709 4.500 中等35.4282.531弱20.994 4.227 中等36.9402.431弱21.620 4.107 中等37.4932.396弱22.246 3.991 中等
图1是本发明实施例三十六所得到的R-(+)-兰索拉唑的X-ray衍射图。
图2是本发明实施例三十七所得到的S-(-)-兰索拉唑的X-ray衍射图。
从衍射图来看，本发明所得到的光学纯的S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑具有较好的结晶性能。
本发明提供的制备方法，既能获得高光学纯度和化学纯度的兰索拉唑或其盐，又可获得好的收率，产品稳定性好，而且其工艺简单、成本低廉。
下面是本发明的实施例。实施例中，固体的收率按主体客体为2∶1的包结络合物为基准计算，母液则以消旋体的一半与多余的主体之和为100％计算，两个构型的光学纯兰索拉唑的收率则以消旋体的一半为基准计算。
实施例中所给出的光学纯度，即e.e.值(对映异构体过量)是通过高压液相色谱法测定的，具体参数如下手性色谱柱AGP(100×4.5m)流动相乙腈∶磷酸缓冲溶液(pH＝7)12∶88检测波长 UV＝300nm一定晶态光学纯S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑的粉末单晶由日本理学D/max-rA 12KW转靶X射线衍射仪测定，测定条件如下单色器Cu靶/石墨单色器电压 40KV电流 40mA狭缝Ds＝Ss＝1°，Rs＝0.3mm实施例中所给出的比旋光度通过PE公司PE-341型旋光仪测定，溶液浓度为30mg/5ml甲醇。
实施例一将51mg(0.138mmol)外消旋的兰索拉唑和78mg(0.276mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)，在60℃下溶于3.0ml苯/正己烷(体积比为2∶1)混合溶剂中，然后，于0℃下放置12小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物51mg，收率为78.4％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为90.2％；母液浓缩得到83mg S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，收率为114.4％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为65.1％。
实施例二将51mg(0.138mmol)外消旋的兰索拉唑和78mg(0.276mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)，在80℃下溶于2.0ml苯/正己烷(体积比为2∶1)混合溶剂中，然后，于5℃下放置12小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物65mg，收率为97.3％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为82.0％；母液浓缩得到71mg S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，收率为73.1％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为73.1％。
实施例三将51mg(0.138mmol)外消旋的兰索拉唑和78mg(0.276mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)，在80℃下溶于1.5ml苯/正己烷(体积比为2∶1)混合溶剂中，然后，于10℃下放置10小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物67mg，收率为102.9％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为76.8％；母液浓缩得到78mg S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，收率为90.0％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为78.8％。
实施例四将51mg(0.138mmol)外消旋的兰索拉唑和78mg(0.276mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)，在100℃下溶于4.0ml苯/正己烷(体积比为1∶1)混合溶剂中，然后，于10℃下放置8小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物46mg，收率为70.1％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为70.5％；母液浓缩得到80mg S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，收率为125.8％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为68.8％。
实施例五将54mg(0.145mmol)外消旋的兰索拉唑和83mg(0.290mmol)光学纯的R-(+)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)，在120℃下溶于5.0ml苯/正己烷(体积比为1∶1)混合溶剂中，然后，于15℃下放置6小时，过滤，干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物53mg，收率为78.0％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为77.0％；母液浓缩得到82mg R-(+)-联二萘酚Hla和S-(-)-兰索拉唑的混合物，收率为120.5％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为45.5％。
实施例六将54mg(0.145mmol)外消旋的兰索拉唑和83mg(0.290mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)，在140℃下溶于2.0ml苯/正己烷(体积比为4∶1)混合溶剂中，然后，于-5℃下放置14小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物58mg，收率为84.4％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为85.8％；母液浓缩得到85mg S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，收率为112.8％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为44.2％。
实施例七将54mg(0.145mmol)外消旋的兰索拉唑和83mg(0.290mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)，在80℃下溶于1.5ml苯/正己烷(体积比为4∶1)混合溶剂中，然后，于-5℃下放置10小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物49mg，收率为73.9％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为86.0％；母液浓缩得到90mg S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，收率为125.4％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为42.5％。
实施例八将54mg(0.145mmol)外消旋的兰索拉唑和83mg(0.290mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)，在100℃下溶于1.5ml苯中，然后，于0℃下放置16小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物43mg，收率为63.9％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为92.5％；母液浓缩得到96mg S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，收率为130.0％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为28.0％。
实施例九将54mg(0.145mmol)外消旋的兰索拉唑和83mg(0.290mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)悬浮3.0ml苯/正己烷的(体积比为2∶1)混合溶剂中，在N2保护下，于室温20℃搅拌48小时，0℃下放置10小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物62mg，收率为113.3％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为36.9％；母液浓缩得到67mg S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，收率为85.6％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为38.1％。
实施例十将54mg(0.145mmol)外消旋的兰索拉唑和83mg(0.290mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)悬浮3.0ml苯/正己烷的(体积比为2∶1)混合溶剂中，在Ar2保护下，于70℃搅拌48小时，0℃下放置10小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物54mg，收率为109.2％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为41.6％；母液浓缩得到69mg S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，收率为87.4％，R-(+)-兰索拉唑分解变质。
实施例十一将369.4mg(1.0mmol)外消旋的兰索拉唑和572.6mg(2.0mmol)光学纯的R-(+)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)，在80℃下溶于11.0ml苯/正己烷(体积比为2∶1)的混合溶剂中，然后，于-5℃下放置12小时，过滤，干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物435mg，收率为92.4％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为77.8％；取e.e.值为77.8％的包结络合物425mg，于80℃下溶于6.0ml苯中，然后，加入4.0ml正己烷，于-5℃放置18hr过滤、干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物397mg(重结晶收率为93.4％)，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为92.2％；取e.e.值为92.2％的包结络合物390mg，于80℃下溶于7.0ml苯中，然后，加入4.0ml正己烷，于-5℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物314mg(重结晶收率为80.5％)，300mg包结络合物再经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到R-(+)-联二萘酚Hla 160mg和e.e.值为98.9％的R-(+)-兰索拉唑108mg，总收率为58.7％。第一次母液浓缩得到510mg R-(+)-联二萘酚Hla和S-(-)-兰索拉唑的混合物，同样经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到R-(+)-联二萘酚Hla 240mg和e.e.值为57.8％的S-(-)-兰索拉唑242mg；取e.e.值为57.8％的S-(-)-兰索拉唑242mg，于室温下溶于1.5ml CH2Cl2中，然后，加入4.5ml乙醚，于-5℃放置10hr，过滤、干燥，得到固体90mg，e.e.值为9.3％，母液浓缩后得到e.e.值为98.5％的S-(-)-兰索拉唑145mg，总收率为78.5％；R-(+)-联二萘酚Hla的总回收率为89.0％，e.e.值为100％。
实施例十二将369.4mg(1.0mmol)外消旋的兰索拉唑和572.6mg(2.0mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)，在140℃下溶于12.0ml二甲苯/正己烷(体积比为10∶1)的混合溶剂中，然后，于30℃下放置20小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物528mg，收率为112.3％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为71.3％；取e.e.值为71.3％的包结络合物520mg，于80℃下溶于7.0ml苯中，然后，加入3.0ml正己烷，于-5℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物376mg(重结晶收率为72.3％)，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为91.4％；取e.e.值为91.4％的包结络合物370mg，于80℃下溶于9.0ml苯中，然后，加入9.0ml正己烷，于-5℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物280mg(重结晶收率为75.9％)，250mg包结络合物再经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到S-(-)-联二萘酚Hla 140mg和e.e.值为99.2％的S-(-)-兰索拉唑90mg，总收率为56.7％。第一次母液浓缩得到430mg S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，同样经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到S-(-)-联二萘酚Hla 263mg和e.e.值为71.4％的R-(+)-兰索拉唑153mg；取e.e.值为71.4％的R-(+)-兰索拉唑152mg，于室温下溶于1.2mlCH2Cl2中，然后，加入4.0ml乙醚，于-5℃放置10hr，过滤、干燥，得到固体45mg，e.e.值为0.3％，母液浓缩后得到e.e.值为98.3％的R-(+)-兰索拉唑102mg，总收率为55.3％；S-(-)-联二萘酚Hla的总回收率为70.2％，e.e.值为100％。
实施例十三将54mg(0.145mmol)外消旋的兰索拉唑和83mg(0.290mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)，在90℃下溶于3.0ml甲苯/正己烷(体积比为2∶1)混合溶剂中，然后，于-10℃下放置12小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物66mg，收率为97.7％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为73.6％；母液浓缩得到65mg S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，收率为95.0％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为57.4％。
实施例十四将1.107g(3.0mmol)外消旋的兰索拉唑和1.716mg(6.0mmol)光学纯的R-(+)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2)，在60℃下溶于38.0ml苯/正己烷(体积比为2∶1)的混合溶剂中，然后，于10℃下放置12小时，过滤，干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物1.602g，收率为105.5％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为81.3％；取e.e.值为81.3％的包结络合物1.600g，于80℃下溶于35.0ml苯中，然后，加入35.0ml正己烷，于-5℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物1.403g(重结晶收率为95.8％)，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为87.1％；取e.e.值为87.1％的包结络合物1.40g，于80℃下溶于24.0ml苯中，然后，加入10.0ml正己烷，于-5℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物1.110g(重结晶收率为79.2％)，1.1g包结络合物再经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到R-(+)-联二萘酚Hla 0.532g和e.e.值为99.6％的R-(+)-兰索拉唑0.392g，总收率为71.9％。第一次母液浓缩得到1.20g R-(+)-联二萘酚Hla和S-(-)-兰索拉唑的混合物，同样经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到R-(+)-联二萘酚Hla 0.793g和e.e.值为77.9％的S-(-)-兰索拉唑0.508g；取e.e.值为77.9％的S-(-)-兰索拉唑0.500g，于室温下溶于12.0ml CH2Cl2/乙醚(体积比为1∶2)的混合溶剂中，于室温放置10hr，过滤、干燥，得到固体102mg，e.e.值为0.7％，母液浓缩后得到e.e.值为98.4％的S-(-)-兰索拉唑380mg，总收率为68.6％；R-(+)-联二萘酚Hla的总回收率为77.0％，e.e.值为100％。
实施例十五将1.111g(3.0mmol)外消旋的兰索拉唑和2.154g(7.5mmol)光学纯的R-(+)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2.5)，在60℃下溶于45.0ml苯/正己烷(体积比为3∶1)混合溶剂中，然后，于-5℃下放置12小时，过滤，干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物1.559g，收率为101.5％，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为75.5％；取e.e.值为81.3％的包结络合物1.550g，于80℃下溶于45.0ml苯中，然后，加入22.0ml正己烷，于-5℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物1.295g(重结晶收率为83.5％)，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为91.2％；取e.e.值为91.2％的包结络合物1.290g，于80℃下溶于20.0ml苯中，然后，加入5.0ml正己烷，于-5℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物1.04g(重结晶收率为80.6％，总收率73.5％)，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为99.3％。第一次母液浓缩得到1.545g R-(+)-联二萘酚Hla和S-(-)-兰索拉唑的混合物，经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到R-(+)-联二萘酚Hla0.859g和e.e.值为80.3％的S-(-)-兰索拉唑0.567g；取e.e.值为80.3％的S-(-)-兰索拉唑0.560g，于室温下溶于10.0mlCH2Cl2/乙醚(体积比为1∶2)的混合溶剂中，于室温放置10hr，过滤、干燥，得到固体101mg，母液浓缩后得到e.e.值为99.3％的S-(-)-兰索拉唑433mg，总收率为77.9％。
实施例十六将1.111g(3.0mmol)外消旋的兰索拉唑和2.154g(7.5mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶2.5)，在60℃下溶于28.0ml苯/正己烷(体积比为6∶1)混合溶剂中，然后，于5℃下放置12小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物1.342g，收率为94.9％，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为84.4％；取e.e.值为84.4％的包结络合物1.340g，于80℃下溶于24.0ml苯中，然后，加入8.0ml正己烷，于5℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物1.146g(重结晶收率为85.5％)，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为92.5％；取e.e.值为92.5％的包结络合物1.144g，于80℃下溶于21.0ml苯中，然后，加入7.0ml正己烷，于5℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物0.950g(重结晶收率为83.0％，总收率67.3％)，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为99.1％。第一次母液浓缩得到1.845g S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到S-(-)-联二萘酚Hla 1.059g和e.e.值为67.3％的R-(+)-兰索拉唑0.607g；取e.e.值为67.3％的R-(+)-兰索拉唑0.600g，于室温下溶于15.0mlCH2Cl2/乙醚(体积比为1∶2)的混合溶剂中，于室温放置10hr，过滤、干燥，得到固体196mg，母液浓缩后得到e.e.值为98.6％的R-(+)-兰索拉唑401mg，总收率为72.2％。
实施例十七将1.111g(3.0mmol)外消旋的兰索拉唑和2.574g(9.0mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶3.0)，在60℃下溶于65.0ml苯/正己烷(体积比为2∶1)混合溶剂中，然后，于-10℃下放置8小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物1.820g，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为75.1％；取e.e.值为75.1％的包结络合物1.810g，于80℃下溶于48.0ml苯中，然后，加入8.0ml正己烷，于-10℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物的1.206g(重结晶收率为66.3％)，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为89.5％；取e.e.值为89.5％的包结络合物1.200g，于80℃下溶于22.0ml苯中，然后，加入8.0ml正己烷，于-10℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物0.860g(重结晶收率为66.70％，总收率60.9％)，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为99.0％。第一次母液浓缩得到1.805g S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到S-(-)-联二萘酚Hla 1.159g和e.e.值为69.8％的R-(+)-兰索拉唑0.596g；取e.e.值为69.8％的R-(+)-兰索拉唑0.594g，于室温下溶于8.0mlCH2Cl2/乙醚(体积比为1∶2)的混合溶剂中，于室温放置10hr，过滤、干燥，得到固体178mg，母液浓缩后得到e.e.值为96.3％的R-(+)-兰索拉唑391mg，总收率为70.4％。
实施例十八将1.111g(3.0mmol)外消旋的兰索拉唑和2.574g(9.0mmol)光学纯的R-(+)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶3.0)，在60℃下溶于46.0ml苯/正己烷(体积比为4∶1)混合溶剂中，然后，于0℃下放置10小时，过滤，干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物1.609g，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为79.9％；取e.e.值为79.9％的包结络合物1.60g，于80℃下溶于40.0ml苯中，然后，加入5.0ml正己烷，于0℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物1.234g(重结晶收率为77.1％)，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为90.2％；取e.e.值为90.2％的包结络合物1.230g，于80℃下溶于32.0ml苯中，然后，加入4.0ml正己烷，于0℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物1.075g(重结晶收率为87.4％，总收率76.7％)，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为98.9％。第一次母液浓缩得到2.047gR-(+)-联二萘酚Hla和S-(-)-兰索拉唑的混合物，经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到R-(+)-联二萘酚Hla 1.439g和e.e.值为77.0％的S-(-)-兰索拉唑0.666g；取e.e.值为77.0％的S-(-)-兰索拉唑0.660g，于室温下溶于11.0mlCH2Cl2/乙醚(体积比为1∶2)的混合溶剂中，于室温放置10hr，过滤、干燥，得到固体120mg，母液浓缩后得到e.e.值为97.0％的S-(-)-兰索拉唑403mg，总收率为72.7％。
实施例十九将1.111g(3.0mmol)外消旋的兰索拉唑和5.148g(18.0mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶6.0)，在100℃下溶于19.0ml苯中，然后，于10℃下放置48小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物1.488g，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为82.6％；取e.e.值为82.6％的包结络合物1.480g，于80℃下溶于20.0ml苯中，然后，加入2.0ml正己烷，于5℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物的1.116g(重结晶收率为75.3％)，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为89.5％；取e.e.值为89.5％的包结络合物1.110g，于80℃下溶于15.0ml苯中，然后，加入3.0ml正己烷，于-5℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物1.01g(重结晶收率为91.8％，总收率71.6％)，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为98.8％。第一次母液浓缩得到2.093g S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到S-(-)-联二萘酚Hla 1.505g和e.e.值为70.0％的R-(+)-兰索拉唑0.537g；取e.e.值为70.0％的R-(+)-兰索拉唑0.530g，于室温下溶于13.0mlCH2Cl2/乙醚(体积比为1∶2)的混合溶剂中，于室温放置10hr，过滤、干燥，得到固体154mg，母液浓缩后得到e.e.值为98.8％的R-(+)-兰索拉唑378mg，总收率为68.1％。
实施例二十将1.111g(3.0mmol)外消旋的兰索拉唑和5.148g(18.0mmol)光学纯的R-(+)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶6.0)，在90℃下溶于29.0ml苯中，然后，于0℃下放置12小时，过滤，干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物1.365g，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为87.9％；取e.e.值为87.9％的包结络合物1.360g，于80℃下溶于18.0ml苯中，然后，加入9.0ml正己烷，于15℃放置48hr，过滤、干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物1.162g(重结晶收率为85.3％)，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为93.0％；取e.e.值为93.0％的包结络合物1.160g，于80℃下溶于18.0ml苯中，然后，加入6.0ml正己烷，于15℃放置48hr，过滤、干燥，得到固体为白色的R-(+)-Hla和R-(+)-兰索拉唑的包结络合物1.062g(重结晶收率为91.6％，总收率75.3％)，R-(+)-兰索拉唑的e.e.值为％。第一次母液浓缩得到2.239g R-(+)-联二萘酚Hla和S-(-)-兰索拉唑的混合物，经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到R-(+)-联二萘酚Hla 1.639g和e.e.值为70.7％的S-(-)-兰索拉唑0.629g；取e.e.值为70.7％的S-(-)-兰索拉唑0.620g，于室温下溶于11.0mlCH2Cl2/乙醚(体积比为1∶2)的混合溶剂中，于室温放置10hr，过滤、干燥，得到固体200mg，母液浓缩后得到e.e.值为98.6％的S-(-)-兰索拉唑418mg，总收率为75.5％。
实施例二十一将1.111g(3.0mmol)外消旋的兰索拉唑和3.432g(12.0mmol)光学纯的S-(-)-联二萘酚Hla(摩尔比为1∶4.0)，在60℃下溶于40.0ml苯中，然后，于0℃下放置12小时，过滤，干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物1.8 04g，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为83.6％；取e.e.值为83.6％的包结络合物1.80g，于140℃下溶于120.0ml二甲苯中，然后，于30℃放置18hr，过滤、干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物的1.482g(重结晶收率为82.3％)，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为89.1％；取e.e.值为89.1％的包结络合物1.482g，于60℃下溶于30.0ml苯中，再加入90.0ml正己烷，20℃放置5hr，过滤、干燥，得到固体为白色的S-(-)-Hla和S-(-)-兰索拉唑的包结络合物0.926g(重结晶收率为62.6％，总收率65.6％)，S-(-)-兰索拉唑的e.e.值为98.7％。第一次母液浓缩得到2.401g S-(-)-联二萘酚Hla和R-(+)-兰索拉唑的混合物，经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到S-(-)-联二萘酚Hla 1.689g和e.e.值为70.1％的R-(+)-兰索拉唑0.644g；取e.e.值为70.1％的R-(+)-兰索拉唑0.640g，于室温下溶于15.0mlCH2Cl2/乙醚(体积比为1∶2)的混合溶剂中，于室温放置10hr，过滤、干燥，得到固体220mg，母液浓缩后得到e.e.值为97.3％的R-(+)-兰索拉唑424mg，总收率为76.5％。
实施例二十二将200mg(0.54mmol)深红色糖浆状R-(+)-兰索拉唑，e.e.值为83.7％，化学纯度为73.8％(面积比)，于70℃下溶于1.0ml 6％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为3.5∶1)中，并搅拌0.5hr，溶液为深黄色；然后，加入2.0ml蒸馏水及200mg活性炭，于80℃水浴中搅拌脱色1.0小时，过滤后得到淡黄色溶液，浓缩至2.0ml，水相浓度为100mg/1.0ml。加入0.2ml乙醇，用甲酸甲酯调pH＝7.5，室温下搅拌0.5hr，溶液变浑浊，于-10℃放置18hr，过滤，真空干燥10hr，得到淡黄色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑91mg，收率为45.5％，化学纯度为95.5％(面积比)，e.e.值为87.5％。取90mg化学纯度为98.6％的R-(+)-兰索拉唑，溶于0.6ml丁酮，再加入3.0ml蒸馏水，冰盐浴下搅拌1.0hr，0℃放置10hr，过滤，真空干燥，得到白色粉末状R-(+)-兰索拉唑70mg，重结晶收率为76.9％，总收率为35％，化学纯度为97.9％(面积比)，e.e.值为87.9％。
将350mg(0.95mmol)浅黄色糖浆状R-(+)-兰索拉唑，e.e.值为99.6％，化学纯度为96.3％(面积比)，于90℃下溶于1.5ml 7％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为3∶1)中，并搅拌10分钟，溶液为浅黄色；然后，加入2.5ml蒸馏水，均分为三份，水相浓度为87.5mg/1.0ml，进行实施例二十三～二十五的实验。
实施例二十三加入0.2ml乙醇，加入磷酸氢二钠调pH＝7.5，室温下搅拌0.5hr，溶液变浑浊，于-15℃放置18hr，过滤，真空干燥10hr，得到淡黄色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑67mg，收率为57.0％，化学纯度为98.8％(面积比)，e.e.值为99.1％。
实施例二十四加入0.2ml甲醇，加入磷酸氢二钠调pH＝8.0，室温下搅拌0.5hr，溶液变浑浊，继续搅拌2.0hr，变为淡黄色糊状物，于-5℃放置18hr，过滤，用蒸馏水洗涤，真空干燥10hr，得到淡黄色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑73mg，收率为62.4％，化学纯度为98.9％(面积比)，e.e.值为98.9％。
实施例二十五加入0.2ml丁酮，加入磷酸氢二钠调pH＝8.5，室温下搅拌0.5hr，溶液变浑浊，继续搅拌2.0hr，变为白色糊状物，于0℃放置18hr，过滤，用蒸馏水洗涤，真空干燥10hr，得到白色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑78mg，收率为66.7％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.1％，[α]D20℃＝+144.5°。
实施例二十六将250mg(0.68mmol)深红色糖浆状R-(+)-兰索拉唑，e.e.值为98.4％，化学纯度为95.8％(面积比)，于100℃下溶于2.1ml 5％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为4∶1)中，并搅拌0.5hr，溶液为深黄色；然后，加入2.0ml蒸馏水及200mg活性炭，于80℃水浴中搅拌脱色1.0小时，过滤后得到淡黄色溶液，浓缩至2.0ml，水相浓度为125mg/1.0ml。加入0.2ml丙酮，用甲酸甲酯调pH＝9.0，室温下搅拌0.5hr，溶液变浑浊，于0℃放置18hr，过滤，真空干燥10hr，得到淡黄色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑191mg，收率为76.4％，化学纯度为98.6％(面积比)，e.e.值为95.9。取170mg化学纯度为98.6％的R-(+)-兰索拉唑，溶于1.0ml 7％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为4∶1)中，并搅拌0.5hr，溶液为淡黄色；然后，加入1.0ml蒸馏水，水相浓度为90mg/1.0ml，再加入0.2ml丙酮，用甲酸甲酯调pH＝7.5，室温下搅拌0.5hr，溶液变浑浊，于0℃放置18hr，过滤，真空干燥10hr，得到白色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑145mg，重结晶收率为75.9％，总收率为57.9％，化学纯度为99.6％(面积比)，e.e.值为96.7％。
实施例二十七将234mg(0.63mmol)浅黄色糖浆状R-(+)-兰索拉唑，e.e.值为95.7％，化学纯度为99.3％(面积比)，于110℃下溶于2.6ml 4％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为3∶1)中，并搅拌10min，溶液为浅黄色；加入0.3ml丁酮，用磷酸氢二钠调pH＝9.5，室温下搅拌0.5hr，溶液变浑浊，继续搅拌2.0hr，变为白色糊状物，于-10℃放置18hr，过滤，用蒸馏水洗涤，真空干燥10hr，得到白色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑78mg，收率为66.7％，化学纯度为99.0％(面积比)，e.e.值为98.9％，[α]D20℃＝+143.3°。
将413mg(1.12mmol)深红色糖浆状S-(-)-兰索拉唑，e.e.值为99.7％，化学纯度为94.3％(面积比)，于120℃下溶于2.6ml 5％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为3.5∶1)中，并搅拌10min，溶液为深黄色；然后，加入2.5ml蒸馏水及369mg活性炭，于90℃水浴中搅拌脱色2.0小时，过滤后得到淡黄色溶液，浓缩至3.0ml，均分为四份，水相浓度为137.7mg/1.0ml，进行实施例二十八～三十一三的实验。
实施例二十八加入0.2ml蒸馏水，冰盐浴搅拌，加入磷酸氢二钠调pH＝7.5，继续搅拌0.5hr，溶液变浑浊，于0℃放置18hr，过滤，真空干燥10hr，得到淡黄色非晶态粉末状S-(-)-兰索拉唑72mg，收率为69.9％，化学纯度为98.1％(面积比)，e.e.值为99.0％。
实施例二十九加入0.2ml异丙醇，冰盐浴搅拌，加入硫酸氢钠调pH＝8.0，继续搅拌0.5hr，溶液变浑浊，于5℃放置15hr，过滤，真空干燥10hr，得到乳白色非晶态粉末状S-(-)-兰索拉唑42mg，收率为40.8％，化学纯度为99.1％(面积比)，e.e.值为98.7％。
实施例三十加入0.2ml乙醇，冰盐浴搅拌，加入硫酸氢钾调pH＝8.5，继续搅拌0.5hr，溶液变浑浊，于10℃放置10hr，过滤，真空干燥10hr，得到淡黄色非晶态粉末状S-(-)-兰索拉唑50.8mg，收率为49.3％，化学纯度为98.8％(面积比)，e.e.值为98.6％。
实施例三十一加入0.2ml丁酮，冰盐浴搅拌，加入磷酸氢二钠调pH＝9.0，继续搅拌0.5hr，溶液变浑浊，于0℃放置8hr，过滤，真空干燥10hr，得到白色非晶态粉末状S-(-)-兰索拉唑73.0mg，收率为70.9％，化学纯度为99.8％(面积比)，e.e.值为99.3％，[α]D20℃＝-143.9°。
将1.116g(3.02mmol)深红色糖浆状R-(+)-兰索拉唑，e.e.值为98.1％，化学纯度为99.5％(面积比)，于120℃下溶于4.3ml 9％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为3.5∶1)中，并搅拌0.5hr，溶液为深黄色；然后，加入10.0ml蒸馏水及1.0g活性炭，于100℃水浴中搅拌脱色1.0小时，过滤后得到淡黄色溶液20ml，水相浓度为55.8mg/1.0ml。均分为四份，分别进行三十二～三十五的试验。
实施例三十二加入0.3ml丁酮，冰盐浴搅拌1.5hr，加入甲酸甲酯调pH＝7.5，继续搅拌1.0hr，溶液变浑浊，于-5℃放置5hr，过滤，真空干燥10hr，得到淡黄色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑106mg，收率为41.9％，化学纯度为99.1％(面积比)，e.e.值为99.9％；将化学纯度为99.1％(面积比)、e.e.值为99.9％的淡黄色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑100mg，溶于0.1ml丁酮中，再加入0.6ml蒸馏水，于-10℃搅拌15小时，得到白色的具有一定晶态的光学纯R-(+)-兰索拉唑90mg，收率为90.0％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为99.8％，[α]D25℃＝+143.5°。
实施例三十三加入0.3ml丁酮，冰盐浴搅拌，加入甲酸甲酯调pH＝8.0，继续搅拌1.5hr，溶液变成白色糊状液，于0℃放置10hr，过滤，真空干燥20hr，得到白色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑548mg，收率为166％，化学纯度为91.2％(面积比)，e.e.值为96.3％。取500mg化学纯度为91.2％的R-(+)-兰索拉唑，溶于3.0ml 7％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为4∶1)中，并搅拌0.5hr，溶液为淡黄色；然后，加入2.0ml蒸馏水，水相浓度为100mg/1ml，加入0.2ml丙酮，再用甲酸甲酯调pH＝8.0，继续搅拌1.5hr，溶液变成白色糊状液，冰盐浴下搅拌1.0hr，溶液变浑浊，于0℃放置10hr，过滤，真空干燥10hr，得到白色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑83mg，重结晶收率为15.6％，总收率为30％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为98.7％。
实施例三十四加入0.3ml丁酮，冰盐浴搅拌，加入磷酸氢二钠调pH＝9.3(磷酸氢二钠与氢氧化钠的摩尔比为1∶1)，继续搅拌1.5hr，溶液析出淡黄色固体，于5℃放置18hr，过滤，真空干燥10hr，得到淡黄色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑115mg，收率为45.5％，化学纯度为77.4％(面积比)，e.e.值为94.2％；将化学纯度为77.4％(面积比)的淡黄色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑110mg，溶于0.2ml丁酮中，再加入1.6ml蒸馏水，于-5℃搅拌10小时，得到乳白色具有一定晶态的光学纯R-(+)-兰索拉唑99mg，收率为89.0％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为99.6％，[α]D25℃＝+143.9°。
实施例三十五加入0.3ml丁酮，冰盐浴搅拌1.5小时，加入碳酸氢钠调pH＝8.0(碳酸氢钠与氢氧化钠的摩尔比为1∶1)，继续搅拌1.5hr，溶液析出淡黄色固体，于-10℃放置18hr，过滤，真空干燥10hr，得到白色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑126mg，收率为49.8％，化学纯度为93.9％(面积比)，e.e.值为98.7％；将化学纯度为93.9％(面积比)、e.e.值为98.7％的白色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑120mg，溶于0.3ml丁酮中，再加入3.0ml蒸馏水，于0℃搅拌20小时，得到乳白色具有一定晶态的光学纯R-(+)-兰索拉唑110mg，收率为91.7％，化学纯度为100.0％(面积比)，e.e.值为99.1％，[α]D25℃＝+143.1°。
实施例三十六将377mg(1.01mmol)淡黄色粉末状R-(+)-兰索拉唑，e.e.值为99.4％，化学纯度为99.7％(面积比)，[α]D25℃＝+143.4°，于110℃下溶于1.0ml 3％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为1.5∶1)中，再加入3.0ml水，0.6ml丁酮，并搅拌0.5hr，溶液为淡黄色，水相浓度为94mg/1.0ml，用甲酸甲酯调pH＝7.5，于0℃放置10hr，过滤，真空干燥10hr，得到乳白色具有一定晶态的R-(+)-兰索拉唑344mg，收率为87.5％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为100％，[α]D25℃＝+143.7°。
实施例三十七将581mg(1.58mmol)乳白色粉末状S-(-)-兰索拉唑，e.e.值为97.7％，化学纯度为98.9％(面积比)，[α]D25℃＝-142.2°，于120℃下溶于1.3ml 7％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为1.5∶1)中，再加入2.7ml水，0.5ml丁酮，并搅拌1.0hr，溶液为淡黄色，水相浓度为145.3mg/1.0ml，用甲酸甲酯调Ph＝8.0，于-5℃放置18hr，过滤，真空干燥10hr，得到乳白色具有一定晶态的S-(-)-兰索拉唑477mg，收率为93.9％，化学纯度为99.7％(面积比)，e.e.值为98.7％，[α]D25℃＝-143.0°。
实施例三十八将206mg(0.56mmol)淡红色糖浆状R-(+)-兰索拉唑，e.e.值为99.9％，化学纯度为99.8％(面积比)，[α]D25℃＝+143.4°，于90℃下溶于1.3ml 4％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为2.5∶1)中，并搅拌0.5hr，溶液为淡黄色，水相浓度为158mg/1.0ml，于-5℃放置10hr，过滤，真空干燥20hr，得到乳白色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉的钠盐130mg，收率为63％，化学纯度为99.7％(面积比)，e.e.值为99.4％，[α]D25℃＝+104.5°。
实施例三十九将200mg(0.54mmol)淡红色糖浆状R-(+)-兰索拉唑，e.e.值为99.9％，化学纯度为99.8％(面积比)，[α]D25℃＝+143.4°，于100℃下溶于1.3ml 3％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为2.0∶1)中，并搅拌1.0hr，溶液为淡黄色，水相浓度为154mg/1.0ml，于0℃放置15hr，过滤，真空干燥10hr，得到乳白色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑的钠盐171mg，收率为85.5％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为100％，[α]D25℃＝+105.1°。
实施例四十将200mg(0.54mmol)淡红色糖浆状R-(+)-兰索拉唑，e.e.值为99.9％，化学纯度为99.8％(面积比)，[α]D25℃＝+143.4°，于120℃下溶于1.0ml 3％的NaOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为1.5∶1)中，并搅拌2.0hr，溶液为淡黄色，水相浓度为200mg/1.0ml，于5℃放置18hr，过滤，真空干燥10hr，得到乳白色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑钠盐162mg，收率为81％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为99.6％，[α]D25℃＝+104.4°。
实施例四十一将200mg(0.54mmol)淡红色糖浆状S-(-)-兰索拉唑，e.e.值为97.7％，化学纯度为98.9％(面积比)，[α]D25℃＝-142.2°，于50℃下溶于1.0ml 5％的KOH溶液(KOH与兰索拉唑的摩尔比为2.0∶1)中，并搅拌1.0hr，溶液为淡黄色，水相浓度为200mg/1.0ml，于-10℃放置20hr，过滤，真空干燥10hr，得到乳白色非晶态粉末状S-(-)-兰索拉唑钾盐146.6mg，收率为73.3％，化学纯度为99.8％(面积比)，e.e.值为99.5％，[α]D25℃＝-97.5°。
实施例四十二将200mg(0.54mmol)淡红色糖浆状R-(+)-兰索拉唑，e.e.值为99.7％，化学纯度为99.5％(面积比)，[α]D25℃＝+143.0°，于120℃下溶于2.5ml 3％的KOH溶液(NaOH与兰索拉唑的摩尔比为3.0∶1)中，并搅拌2.0hr，溶液为淡黄色，水相浓度为80mg/1.0ml，于-15℃放置10hr，过滤，真空干燥10hr，得到乳白色非晶态粉末状R-(+)-兰索拉唑钾盐154mg，收率为77％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为99.1％，[α]D25℃＝+97.1°。
权利要求
1.一种光学纯兰索拉唑的制备方法，其特征在于以光学纯的联二萘酚类化合物为包结主体，以外消旋的兰索拉唑为客体，采用包结拆分方法来制备光学纯的兰索拉唑，制得油状或糖浆状光学纯S-(-)-和R-(+)-兰索拉唑；再将拆分得到的油状或糖浆状的光学纯S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑，于碱性溶液或水/少量有机溶剂中制备成较稳定的白色粉末状具有一定晶态或非晶态的光学纯兰索拉唑或其盐；其中(a)将外消旋的兰索拉唑和光学纯的联二萘酚类化合物按摩尔比1∶2～1∶6的比例，最佳为1∶2～1∶4，在60～160℃下溶于有机溶剂中，或者于10～80℃下在有机溶剂中搅拌12～72小时，有机溶剂为芳香烃，或芳香烃/正己烷的混合物，混合物的体积比为1∶1～10∶1的芳香烃/正己烷；溶剂量为每克客体10～80ml；然后于-10～30℃下放置5～48小时，过滤，得到光学纯主体与某一构型兰索拉唑的固体包结络合物和另一构型兰索拉唑占优势的滤液；再将固体包结络合物和滤液分别用常规层析方法进行分离，将包结主体和客体分开，即可得到两种构型分别占优势的油状或糖浆状光学纯的兰索拉唑；(b)将上述制备方法中得到的油状或糖浆状的光学纯S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑在50～120℃下溶解于无机碱的水溶液中，溶液的浓度为1～10％，最佳为1.5～6％，无机碱与光学纯兰索拉唑的摩尔比为1∶1～5∶1，最佳为1.5∶1～3.5∶1；搅拌5分钟至2小时后，pH值为10～13，得到无色或淡黄色光学纯兰索拉唑溶液，将溶液冷却，于冰盐浴下搅拌1-3小时，于-20～10℃放置5～20小时，过滤，水洗，真空室温干燥10～20小时，可制得乳白色或白色非晶态兰索拉唑的盐；或者在无色或淡黄色光学纯兰索拉唑溶液中加入0.1～1倍水溶液体积的与水互溶或部分互溶的有机溶剂，再加入无机酸式盐或甲酸甲酯，其与碱的摩尔比为0.5∶1～2∶1，最佳为1∶1～1.5∶1，控制最终pH值为7～10，并继续搅拌0.5～6小时后，于-20～10℃放置5～20小时，过滤，水洗，真空室温干燥10～20小时，制得光学纯白色非晶态的、中性的兰索拉唑；再将所得到的光学纯白色非晶态的S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑溶解于与水互溶或部分互溶的有机溶剂中，溶剂量为0.5～2.5ml/克光学纯兰索拉唑，再于每克光学纯兰索拉唑中加入5～25ml蒸馏水，于-20～10℃搅拌0.5～20小时，制得光学纯白色一定晶态的、中性的S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑。
2.根据权利要求1所述的光学纯兰索拉唑的制备方法，其特征在于得到的固体包结络合物还可在60～160℃下，按每克包结络合物10～70ml溶剂的比例溶于芳香烃溶剂中，然后，再加入0～3倍体积的烷烃，于-10～30℃下放置5～48小时，过滤，得到e.e.值更高的包结络合物，此过程可重复进行多次，直至得到e.e.值极高的主体/客体为2∶1的固体包结络合物为止，再将固体包结络合物和滤液分别用常规层析方法进行分离，将包结主体和客体分开，即可得到两种构型分别占优势的油状或糖浆状光学纯S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑。
3.根据权利要求1或2所述的光学纯兰索拉唑的制备方法，其特征在于若油状或糖浆状的光学纯S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑的颜色较深，溶于碱溶液后得到深黄色溶液，则用活性炭脱色，操作步骤如下加入每克光学纯兰索拉唑2～15ml的水，再加入0.3～1倍光学纯兰索拉唑重量的活性炭，在80～120℃下，搅拌脱色0.5～2小时，最佳为1小时，过滤，得到无色至淡黄色光学纯兰索拉唑溶液，再进行后续步骤。
4.根据权利要求1或2所述的光学纯兰索拉唑的制备方法，其特征在于所用的碱是指NaOH，KOH，K2CO3，Na2CO3等，最佳为NaOH。
5.根据权利要求1或2所述的光学纯兰索拉唑的制备方法，其特征在于所得到的光学纯S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑的盐是指钠盐和钾盐。
6.根据权利要求1或2所述的光学纯兰索拉唑的制备方法，其特征在于所用的无机酸式盐是指硫酸氢盐、碳酸氢盐、磷酸二氢盐等，最佳为碳酸氢盐中的一种或几种。
7.根据权利要求1或2所述的光学纯兰索拉唑的制备方法，其特征在于与水互溶的或部分互溶的有机溶剂是指C5以下的烷基醇、烷基酮或乙酸乙酯，醇最好是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇中的一种或多种，酮最好是丙酮、丁酮或环戊酮的一种或多种，最佳为互溶性中等的丁酮。
8.根据权利要求1或2所述的光学纯兰索拉唑的制备方法，其特征在于光学纯白色晶态或非晶态的中性S-(-)-或R-(+)-兰索拉唑或其盐可用于预防和治疗各种与胃酸分泌有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-艾(Zollinger-Ellison)综合症(胃泌素瘤)，并用来根除幽门螺旋杆菌，治疗因胃酸引起的肠胃不适，如非溃疡性消化不良等疾病。
全文摘要
本发明属光学异构体化合物的制备领域,是以光学纯的联二萘酚类化合物为包结主体,以外消旋的兰索拉唑为客体,采用包结拆分方法制得油状或糖浆状光学纯兰索拉唑;再将油状或糖浆状的光学纯兰索拉唑,于碱性溶液或水/少量有机溶剂中制备成较稳定的白色粉末状具有一定晶态或非晶态的光学纯兰索拉唑或其盐。本发明提供的新方法,既能获得高光学纯度和化学纯度的兰索拉唑或其盐,又可获得好的收率,产品稳定性好,工艺简单、成本低廉。
文档编号C07D401/12GK1329003SQ0011303
公开日2002年1月2日 申请日期2000年6月19日 优先权日2000年6月19日
发明者邓金根, 彭小华, 崔欣, 付芳敏, 朱槿, 迟永祥, 蒋耀忠 申请人:中国科学院成都有机化学研究所