一种用于提高依非韦伦中间体光学纯度的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学化合物纯化领域，具体涉及一种除去依非韦伦中间体对映异 构体从而提高依非韦伦中间体光学纯度的方法。
【背景技术】
[0002] 依非韦伦（Efavirenz)是人免疫缺陷病毒-1型（HIV-1)的选择性非核 苷逆转录酶抑制剂，其由默克公司研制开发，化学名为：(S)-6_氯_4_(环丙基乙炔 基）-1. 4-氢-4-(三氟甲基）-2H-3, 1-氧氮杂萘-2-酮，英文名为：（4S) -6-Chl〇r〇-4-(cy clopropylethynyl)_1，4_dihydr〇-4-(trifluoromethyl)-2H-3, 1-benzoxazin-2_one〇
[0003] 依非韦伦的结构式如下所示（式I):
[0004]
[0005] 在手性药物中，两种对映异构体可能具有明显不同的生物活性，往往两种异构体 中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。在整个依非韦伦合成过程中，合成依非韦伦中 间体（化学名：（S)-1_(2-氨基-5-氯苯基）_1_三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇，式 II)这一步是最关键的，在这一步会产生手性中心，对映异构体会形成。
[0006] 因为依非韦伦对映异构体在最后一步精制中很难除去，因此，在下一步反应得到 依非韦伦产品前将中间体的对映异构体除去，可以大大降低原料成本。
[0007] 依非韦伦中间体结构式如下（式II):
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[0009] 依非韦伦中间体对应异构体结构式如下（式III):
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[0011] 由于两个对映异构体之间化学性质非常相近，采用常规方法很难达到精制效果。 目前已报道的除去式III化合物的方法主要有W099/11600公开的方法：采用加入盐酸/醋 酸异丙酯体系进行精制；但是，由于依非韦伦中间体稳定性不好，特别是在强酸性条件下， 降解非常快，从而造成产品化学纯度降低。降解物质结构如下：
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[0013] 因此当将技术应用于工业化生产时，则存在着一定的问题。因而，本领域亟需一种 新的用于除去式II所示依非韦伦中间体的对映异构体的提纯方法，并同时提高依非韦伦 中间体的手性纯度。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的即在于提供一种用于除去依非韦伦中间体对映异构体的方法；本发 明的另一个目的在于提供一种手性纯度提高的依非韦伦中间体产物。
[0015] 在本发明的第一方面，提供了一种从待纯化原料中去除式III所示的依非韦伦中 间体的对映体的方法，
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[0017] 包括以下步骤：
[0018] (a)提供一待纯化的原料，所述原料含有式II所示的依非韦伦中间体和式III所 示的依非韦伦中间体的对映体；
[0019]
[0020] (b)将所述的待纯化的原料与良性有机溶剂混合，并升温溶解，形成第一溶液；
[0021] (c)向所述第一溶液中添加非良性有机溶剂，形成第二溶液；
[0022] (d)将所述第二溶液的温度降至温度A，并加入混旋的依非韦伦中间体晶体，形成 含混旋晶体的第一混合体系，其中所述温度A为30_35°C;
[0023] (e)将所述第一混合体系的温度降至温度B，从而形成含上部悬浊液的第二混合 体系，其中所述温度B为0_5°C;
[0024] (f)从所述第二混合体系中，将所述上部悬浊液取出并过滤，并将滤液返回所述第 二混合体系；
[0025] (g)对上一步骤的第二混合体系进行升温溶解，形成第三溶液；
[0026] (h)将所述第三溶液的温度降至温度C，从而析出晶体，其中所述温度C为0_5°C; 和
[0027] (i)回收上一步骤中析出的晶体，即为去除了式III所示的依非韦伦中间体的对 映体之后的式II依非韦伦中间体产品（高光学纯度的式II依非韦伦中间体）。
[0028] 在另一优选例中，在（e)步骤中，在降温处理过程中和/或在降温处理过程之后， 还包括一静置步骤。较佳地，所述的静置步骤为静置至少l〇min，更佳地，静置0. 5-12小时 或0. 5-5小时。
[0029] 在另一优选例中，步骤（i)中所述的式II依非韦伦中间体产品的纯度彡99.5%， 并且式III所示的依非韦伦中间体的对映体的含量< 0. 1%
[0030] 在另一优选例中，步骤（b)中，升温的温度为50-60°C。
[0031] 在另一优选例中，步骤（a)中，所述的温度A的范围在0-10°C，较佳地0_5°C。
[0032] 在另一优选例中，所述的混旋晶体中，式III异构体与式II中间体的摩尔比> 50%，较佳地为 50. 05-51%。
[0033] 在另一优选例中，所述的混旋晶体的X-射线粉末衍射图谱包括> 4个选自下组的 2 0值所表示的特征吸收峰：
[0034] 7.26 ° ±0. 2 °、14. 63 ° ±0. 2 °、16. 34 ° ±0. 2 °、19. 04 ° ±0. 2 °、 22. 01° ±0. 2°、24. 22° ±0. 2°、26. 47±0. 2°。
[0035] 在另一优选例中，所述混旋晶体的X-射线粉末衍射图谱包括以下2 0值所表示 的特征吸收峰：7.26。±0.1。、14.63。±0.1。、16.34° ±0.1。、19.04。±0.1。、 22.01° ±0.1°、24. 22° ±0.1° 和 26.47° ±0.1°。
[0036] 在另一优选例中，所述混旋晶体的X-射线粉末衍射图谱包括以下2 0值所表示的 特征吸收峰：7.26。、14.63°、16.34。、19.04。、22.01。、24.22°和 26.47。。
[0037] 在另一优选例中，所述的悬浊液取自第二混合体系的上部，并且是循环进行。
[0038] 在另一优选例中，在步骤（i)中，包括对析出的晶体进行过滤并干燥，从而获得所 述的依非韦伦中间体产品。
[0039] 在另一优选例中，所述的良性有机溶剂选自下组：醚、酯、醇、芳香烃及其组合。
[0040] 在另一优选例中，所述的良性有机溶剂选自下组：乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、 异丙醚、甲酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯及其组合。
[0041] 较佳地，所述的良性有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、甲苯或其组合。
[0042] 在另一优选例中，所述的非良性有机溶剂包括C5~C10烷烃。
[0043] 在另一优选例中，所述的非良性有机溶剂选自下组：
[0044] 正己烷、环己烷、正庚烷及其组合。
[0045] 在另一优选例中，在步骤（c)中，添加非良性有机溶剂的方式为滴加。
[0046] 在另一优选例中，在步骤（b)中，良性有机溶剂的添加量为0? 25_5ml/g，较佳地 0. 5-2ml/g待纯化的原料（体积重量比）。
[0047] 在另一优选例中，在步骤（c)中，非良性有机溶剂的添加量为l_50ml/ml，较佳地 5_15ml/ml(v/v) 〇
[0048] 在另一优选例中，所述的非良性溶剂选自下组：正己烷、环己烷、正庚烷及其组合。
[0049] 在本发明的第二方面，提供了一种式II依非韦伦中间体产品（优选晶体），所述产 品是是用本发明第一方面所提供方法制得的。
[0050] 在另一优选例中，式II依非韦伦中间体产品的光学纯度> 99. 5%，并且式III所 示的依非韦伦中间体的对映体的含量< 〇. 1%。
[0051] 在另一优选例中，所述晶体的X-射线粉末衍射图谱包括彡4个选自下组的2 0 值所表示的特征吸收峰：1〇.65±0.2°、11.42±0.2°、11.84±0.2°、14.83±0.2°、 19.94±0.2°、20.34±0.2°、22.89±0.2°、23.77±0.2° 和 25.48±0.2°。
[0052] 在另一优选例中，所述晶体的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示。在另一优选 例中，所述晶体的DSC差热分析图基本上如图4所示。
[0053] 在本发明的第三方面，提供了一种制备式I化合物的方法，
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[0055] 所述方法包括步骤：将本发明第二方面提供的式II依非韦伦中间体产品（较佳地 为晶体）作为中间体，从而制得式I化合物。
[0056] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一赘述。
【附图说明】
[0057] 图1显示了混旋晶体的X-射线粉末衍射图谱。