[0058] 图2显示了依非韦伦中间体的X-射线粉末衍射图谱。
[0059] 图3显示了混旋晶体的DSC差示热分析图。
[0060] 图4显示了依非韦伦中间体的DSC差示热分析图。
【具体实施方式】
[0061] 发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现，通过采用合适的良性有机溶剂 和非良性有机溶剂，并配合添加混悬晶体，可以极其有效和简便地提高式II所述依非韦伦 中间体的光学纯度。在此基础上完成了本发明。
[0062] 具体而言，在本发明中，将待纯化的依非韦伦中间体、良性有机溶剂混合加热搅拌 溶解后，滴加非良性有机溶剂，降温并加入混旋晶体诱导转晶后，将上部悬浊液进行过滤并 将滤液再返回体系中、再升温溶解、降温析晶、过滤、干燥等步骤，可得高光学纯度的依非韦 伦中间体纯品，从而实现有效除去依非韦伦中间体对映异构体。
[0063] 在本发明中，将对映异构体转变成混旋晶体，而混旋晶体在物理性质上与依非韦 伦中间体晶型相差很大。在本发明的纯化方法中，混旋晶体在混合体系中溶解度小，且因密 度较小而位于体系的上部（即该含杂质的晶体析出后漂浮于有机溶剂中），而依非韦伦中 间体晶型密度较大，析出后沉于有机溶剂底部。在本发明中，通过将位于上部的悬浮液中晶 体去除后，可有效去除对映异构体。
[0064] 如本文所用，"从待纯化原料中去除式III化合物的方法"、"除去依非韦伦中间体 对映异构体的方法"及"用于提高依非韦伦中间体光学纯度的方法"可互换使用。
[0065] 依非韦伦中间体
[0066] 在本发明中，术语"依非韦伦中间体"指式II所示的化合物，其化学名为 (S) -1- (2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇。
[0067]
[0068] 依非韦伦中间体的对映异构体
[0069] 在本发明中，术语"依非韦伦中间体的对映异构体"指式III所示的化合物，其化 学名为（R)-l-(2_氨基-5-氯苯基）_1_二氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇。
[0070]
[0071] 待纯化的依非韦伦中间体
[0072] 在本发明中，术语"待纯化的依非韦伦中间体"、"待纯化的原料"可互换使用，指含 有式II化合物的原料。在本发明中，该原料还含有一定的依非韦伦中间体的对映异构体以 及任选的其它杂质。
[0073]在本发明中，待纯化的原料中含有的式III对映异构体的数量没有特别限制。通 常，式III对映异构体含量为0.l-90wt%，较佳地为0. 2-50wt%，更佳地为0. 5-10wt%，按 式II的依非韦伦中间体和式III的对映异构体的总重量计。
[0074] 良性有机溶剂
[0075]在本发明中，术语"良性有机溶剂"是指让含依非韦伦中间体和其对映异构体的体 系达到一定的溶解度的溶剂。
[0076]较佳地，所述的良性有机溶剂可使得式II所示的依非韦伦中间体和其对映异构 体在所述溶剂中溶解度大于〇. 5g/ml。
[0077]在本发明中，所述良性有机溶剂可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。
[0078]在本发明中，代表性的良性溶剂的例子包括（但并不限于）：包括醚类（如乙醚、 四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚等溶剂）、酯类（如甲酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯等溶 剂）、醇类（如甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂）、芳香类（如苯、甲苯、二甲苯等溶剂）等溶剂，包 括但不局限于以上溶剂。
[0079] 如本发明所用"芳香烃"和"芳香族化合物"可互换使用，是指具有芳香性的化合 物，例如：苯、萘、蒽、菲等；优选为含5-12个碳原子的芳香化合物；更优选为含5-10个碳原 子的芳香化合物（C5-10芳香烃），包括苯或被取代的苯，所述取代基为苯环上一个或多个 任意位置的的取代基，可选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
[0080]在本发明方法中，良性有机溶剂的添加量通常为待纯化的依非韦伦中间体重量的 约0. 25-5倍，较佳地为0. 5-2倍。
[0081] 非良性有机溶剂
[0082]在本发明中，术语"非良性有机溶剂"是指让待纯化的依非韦伦中间体溶解度降 低，例如使其降至小于〇.lg/ml的溶剂。
[0083]在本发明中，所述非良性有机溶剂可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。
[0084] 如本发明所用"C5-C10烷烃"为含有5-10个碳原子的直链或支链的链状烷烃或环 烷烃，例如：链状戊烷（如正戊烷、异戊烷或新戊烷）、链状己烷（包括正己烷等）、链状庚烷 (包括正庚烷等）、链状辛烷（包括正辛烷等）、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷等。
[0085] 在本发明中，代表性的非良性溶剂的例子包括（但并不限于）：正己烷、环己烷、正 庚烷。
[0086]在本发明方法中，非良性有机溶剂的添加量通常为良性有机溶剂体积的约1-50 倍，较佳地为5-15倍。
[0087] 混旋晶体
[0088]在本发明中，混旋晶体是指式II的依非韦伦中间体与式III的对映异构体含量大 概是1:1的化合物的晶体，其中式III的对映异构体含量在50. 05~51wt%，一般情况下是 50. 1 ~50. 5wt%。
[0089]在本发明中，优选加入混旋晶体诱导转晶。应理解，加入混旋晶体只是一种让式III对映异构体转变为混旋晶体而析出的方式，从而有助于去除式III异构体。然而，可以 采用其它方式或其它形式的混旋晶体。
[0090] 在本发明方法中，在本发明中，混旋晶体的添加量没有特别限制。通常，混旋 晶体的添加量为待纯化的原料中含有的式II化合物或其对映异构体的总重量的约 0?l-10wt%，较佳地为 0? 2-5wt%。
[0091] 制备方法
[0092] 本发明提供了一种从待纯化原料中去除式III所示的依非韦伦中间体的对映体 的制备方法，其中式III如下所示，
[0093]
[0094] 所示方法包括以下步骤：
[0095] (a)提供一待纯化的原料，所述原料含有式II所示的依非韦伦中间体和式III所 示的依非韦伦中间体的对映体；
[0096]
[0097] (b)将所述的待纯化的原料与良性有机溶剂混合，并升温溶解，形成第一溶液；
[0098] (c)向所述第一溶液中添加非良性有机溶剂，形成第二溶液；
[0099] (d)将所述第二溶液的温度降至温度A，并加入混旋的依非韦伦中间体晶体，形成 含混旋晶体的第一混合体系，其中所述温度A为30_35°C;
[0100] (e)将所述第一混合体系的温度降至温度B，从而形成含上部悬浊液的第二混合 体系，其中所述温度B为0_5°C;
[0101] (f)从所述第二混合体系中，将所述上部悬浊液取出并过滤，并将滤液返回所述第 二混合体系；
[0102] (g)对上一步骤的第二混合体系进行升温溶解，形成第三溶液；
[0103] (h)将所述第三溶液的温度降至温度C，从而析出晶体，其中所述温度C为0_5°C ; 和
[0104] (i)回收上一步骤中析出的晶体，即为去除了式III所示的依非韦伦中间体的对 映体之后的式II依非韦伦中间体产品（高光学纯度的式II依非韦伦中间体）。
[0105] 简而言之，本发明方法主要包括以下步骤：
[0106]S1.将待纯化的依非韦伦中间体、良性有机溶剂混合加热搅拌溶解，滴加非良性有 机溶剂；
[0107]S2.降温，加入混旋晶体诱导转晶；
[0108]S3.将上部悬浊液过滤，滤液再回体系中；和
[0109]S4.升温溶解，降温析晶，过滤，干燥，即得依非韦伦中间体纯品。
[0110] 在本发明中，S1中采用的混合溶剂是让体系达到一定的溶解度，但是不局限于混 合溶剂，能达到效果的单一溶剂也是可行的。
[0111] 在S1中，所述的良性有机溶剂包括（但并不限于）：醚类（如乙醚、四氢呋喃、甲 基叔丁基醚、异丙醚等溶剂）、酯类（如甲酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯等溶剂）、醇类（如 甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂）、芳香烃类（如苯、甲苯、二甲苯等溶剂）等溶剂。
[0112] 在S1中，所述的非良性有机溶剂包括（但并不限于）：C5~C10的烷烃类等极性 小的单一溶剂或混合溶剂。
[0113]S2中所述的降温，加入混旋晶体诱导转晶，只是一种让对映异构体转变为混旋晶 体而析出的方式，但不局限于这种方式。
[0114]S2中所述的混旋晶体，其显示出具有2-0角大约7. 26、14. 63、16. 34、19. 04、 22. 01、24. 22、26. 47±0. 2°表示的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
[0115] S2中所述的混旋晶体，其显示出具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
[0116]S3中所述的将上部悬浊液过滤，滤液再