含吡唑酮的喹啉类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及新的含吡唑酮的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂 化物或其前药的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防 C-Met高表达的癌症的药物中的用途。 技术背景
[0002] 蛋白激酶代表了一类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中期重要作 用的蛋白质。通过调节信号响应途径，蛋白激酶掌控着细胞的代谢，细胞分裂周期的进行， 细胞增殖及细胞凋亡、分化和存活。目前已有500中人类激酶组，其中达150种之多与人类 各种疾病相关，如炎性疾病，心血管疾病，代谢类疾病，神经退行性疾病和癌症。
[0003] 恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的多发病和常见病。在中国，由于经济的飞速 发展，伴随而来的工业污染越来越严重，人们的生命健康受到巨大威胁。有数据表明，中国 每年新发癌症病例200万人，因癌症死亡人数为140万；在中国大陆的部分城市中，恶性肿 瘤已经超越心脑血管疾病，成为第一死亡原因。癌症的形成原因多样，因环境污染而形成的 "癌症村"正在中国大陆逐年增多。据资料显示，中国癌症村的数量超过247个，涵盖中国大 陆的27个省份。
[0004] c-Met是由原癌基因 Met编码的异二聚体跨膜受体，是酪氨酸激酶受体家族成员 之一，广泛表达于多种人体正常组织，但在许多肿瘤组织中呈现出异常的高表达、突变或活 性改变。c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附、促进细胞运动及肿瘤新生血管的生 成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。由于c-M et是导致肿瘤形成及 转移的许多通路的交叉点，因而，以c-Met为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时 干扰，一旦肿瘤细胞中异常活化的HGF/c-Met信号通路被阻断，肿瘤细胞就会出现细胞形 态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列的变化。因而c-Met已成为抗肿瘤 转移治疗的一个极有希望的新靶点。
[0005] c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用， c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。LIU L，et al.J. Med. Chem. 2008, 5 I (13): 3688-3691; DANGELOND，et al.J. Med. Chem. 2008, 51 (18) :5766-5779; KUNG P P，et al. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43 (6) : 1321-1329等文献报道了一些喹啉类化合物的合成及其 药理活性研究，广泛存在的人类恶性肿瘤存在持久的c-Met刺激、过表达或变异，包括乳腺 癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性胶质瘤、前列腺癌等。c-Met同样牵涉 动脉粥样硬化和肺纤维化，通过肿瘤间质的相互作用，包括HGF/c-Met途径，使这些癌细胞 的侵袭性生长速度彻底提高了，研究也表明含喹啉结构的c-Met激酶抑制剂对增殖性疾病 具有明显的抑制作用，尤其在c-Met高表达的非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗中都发挥 出良好的作用。
[0006] 文献报道的Foretinib (Fig. 1)属于喹啉类化合物，是一种口服的c-Met和VEGFR/ KDR激酶抑制剂，化合物的名称为N-[3-氟-4-[ [6-甲氧基-7-[ [3-(吗啉-4-基）丙基] 氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-Ν'-(4-氟苯基）环丙烷-1，1-二甲酰胺，其对c-Met激酶 和KDR激酶的IC5。值分别为0. 4和0. 8nM，目前已进入II期临床研究阶段。临床研究表明， Foretinib对多种人肿瘤细胞株（人肺癌细胞、人胃癌细胞等）表现出显著的抑制增殖作 用。
[0007]
[0008] 本发明人对喹啉类化合物进行了广泛研究，通过对多个结构位点进行修饰和改 造，合成了一系列结构新颖的喹啉类衍生物。通过体外抗人肿瘤细胞株活性和c-Met激酶 活性筛选试验，发现该类化合物具有c-Met激酶抑制作用和抗肿瘤活性。
【发明内容】
[0009] 本发明涉及通式I所示的含吡唑酮的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合 物、溶剂化物或前药，
[0010]
[0011] 其中，
[0012] X 为 0、S;
[0013] Y 为 Η、卤素；
[0014] η为2-6之间的整数；
[0015] R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C1。烷基、C 3-C7环烷基、C2-C1。烯基和 C2-C1。炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
[0016] 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所 述杂环基和杂芳基除了与R 1和私连接的氮原子外，任选含有1-4个选自Ν、0和S的杂原 子，除了 R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂 环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R 4取代；
[0017] R4为苄基J1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、羧基、酯基；
[0018] R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C 1-C4烷氧基、任选被卤代的C1-C4烷基；
[0019] Ar SC6-C1。芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自Ν、0或S的杂 原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R 5取代；
[0020] R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基X1-C6烷基、C2-C 6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C 1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基 取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C 6烷基亚磺酰 基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C 1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷 基一氧基。
[0021] 本发明优选涉及通式I所示的含吡唑酮的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、溶剂化物或前药，
[0022] 其中，
[0023] X 为 0 ;
[0024] Y 为 H、F ;
[0025] η为2-4之间的整数；
[0026] R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C「C6烷基、C3-C 6环烷基，它们可以任选被 1-3个相同或不同的R4取代；
[0027] 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与 R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、0和S的杂原子，除了 R1和R2所连接的氮 原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R 4取 代；
[0028] R4为苄基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、羧基、酯基；
[0029] R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C 1-C4烷氧基、被氟代的C1-C4烷基；
[0030] Ar SC6-C1。芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、0或S的杂 原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R 5取代；
[0031] R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基X1-C6烷基、C2-C 6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C 1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基 取代的氨基、C 1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰 基、磺酰基、C 1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C 1-C3亚烷 基一氧基。
[0032] 本发明还优选涉及通式I所示的含吡唑酮的喹啉类化合物及其药学上可接受的 盐、水合物、溶剂化物或前药，
[0033] 其中，
[0034] X 为 0 ;
[0035] Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
[0036] η为2-4之间的整数；
[0037] R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C「C6烷基、C3-C 6环烷基，它们可以任选被 1-3个相同或不同的R4取代；
[0038] 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与 R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、0和S的杂原子，除了 R1和R2所连接的氮 原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R 4取 代；
[0039] R4为苄基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、羧基、酯基；
[0040] R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、被氟代的C 1-C4烷基；
[0041] Ar SC6-C1。芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、0或S的杂 原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R 5取代；
[0042] R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基X1-C6烷基、C2-C 6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C 1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基 取代的氨基、C 1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰 基、磺酰基、C 1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C 1-C3亚烷 基一氧基。
[0043] 本发明特别优选涉及通式I所示的含吡唑酮的喹啉类化合物及其药学上可接受 的盐、水合物、溶剂化物或前药，
[0044] 其中，
[0045] X 为 0 ;
[0046] Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
[0047] η为2-4之间的整数；
[0048] R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除 了与R 1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自Ν、0和S的杂原子，任选被1-3个相同 或不同的R 4取代；
[0049] R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基；
[0050] R4 为 C1-C4 烷基；
[0051] Ar为苯基、萘基、喹啉基、批啶基、呋喃基、噻吩基、批咯基，并且Ar任选1-3个相同 或不同的R5取代；
[0052] R5为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷基硫基、任选被卤代的C1-C4烷基或 C1-C4烷氧基、被单或双C1-C4烷基取代的氨基、C 1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双C1