5抑]\1111(：12，10(^]\1原钒酸钠，0.01%1^仂11乂-100，1111101'1'，最 后DMSO浓度1%(v/v))温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0. 2 μ g/mL缀合辣根 过氧化物酶（HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体（PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入 IM磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物（TMB)的颜色。实施例化 合物及阳性对照药（foretinib)对c-Met激酶的抑制数据（见表三）。
[0163] 表三：
[0165] 从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物具有良好的 体外抗肿瘤活性，相当或优于对照药foretinib。
[0166] 尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的 技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
【主权项】
1. 通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药， 其中，X为o、s; Y为H、卤素；n为2-6之间的整数； 札和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C「Ci。烷基、C3-C7环烷基、(VQ。烯基和C2-C1Q 炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R4取代； 或札和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂 环基和杂芳基除了与&和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、0和S的杂原子，除 了札和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基 和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R4取代； R4为苄基、CfC4烷基、CfC4烷氧基、卤素、羟基、羧基、酯基； R3为氢、Q-C；烷基、C3-C6环烷基、Q-C；烷氧基、任选被卤代的Q-C；烷基； Ar为OrQ。芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、0或S的杂原子， 并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代； R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(；-(；烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、烷氧基、(；-(； 烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的CfC6烷基或CfC6烷氧基、被单或二CfC6烷基取代的 氨基、CfC6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、CfC6烷基亚磺酰基、磺酰 基、烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二烷基取代的氨基甲酰基、亚烷基二氧 基。2. 权利要求1的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药， 其中， X为0; Y为H、F; 札和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C「C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以任选被1-3 个相同或不同的&取代； 或札和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与札和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、0和S的杂原子，除了 &和R2所连接的氮原子 外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的 R4取代； R3为H、Ci-C4烷基、C3_C6环烷基、Ci-C4烷氧基、被氟代的Ci-C4烷基； Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、0或S的杂原子， 并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代。3. 权利要求2所述的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前 药，F的取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位。4. 权利要求1-3任何一项所述的其中n为2-4之间的整数，优选n为3。5. 权利要求1-4任何一项所述的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶 剂化物或前药，其中，&和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基 除了与&和R2连接的氮原子外，任选含有1-3个选自N、0和S的杂原子，所述杂环基任选 被1-3个相同或不同的R4取代； R4为烷基； R3SH、CfC4烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基； Ar为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，并且Ar任选1-3个相同或不 同的R5取代。6. 权利要求1-5任何一项所述的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶 剂化物或前药， 其中， 札和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、 4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基； R3为甲基、乙基、环丙基、三氟甲基； Ar为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，并且Ar任选1-3个相同或不 同的R5取代； R5为卤素、CfC4烷基、CfC4烷氧基、CfC6烷基硫基、任选被卤代的CfC4烷基或CfC4烷 氧基、被单或双CfC6烷基取代的氨基、CfC6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双CfC6烷基取 代的氨基甲酰基、被单或双C「C6烷基取代的磺酰基、C「C3亚甲基二氧基，优选氟、氯、溴、甲 基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-甲基甲酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、甲氧基亚甲基、 甲硫基、N，N-二甲基氨基和亚甲基二氧基。7. 下列通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药： (Z) -4- ((3-氟-4- (6-甲氧基-7- (3- (1-吡咯烷基）丙氧基）喹啉-4-氧基）苯基氨 基）亚甲基氯苯基）_3_甲基-1H-吡唑-5(4H)_酮； (Z) -4- ((3-氟-4- (6-甲氧基-7- (3- (1-哌啶基）丙氧基）喹啉-4-氧基）苯基氨基） 亚甲基）-1-(4_氯苯基）-3_甲基-1H-吡唑-5(4H)_酮； (Z) -4- ((3-氟-4- (6-甲氧基-7- (3- (4-吗啉基）丙氧基）喹啉-4-氧基）苯基氨基） 亚甲基）-1-(4_氯苯基）-3_甲基-1H-吡唑-5(4H)_酮； (Z) -4- ((3-氟-4- (6-甲氧基-7- (3- (4-甲基-1-哌嗪基）丙氧基）喹啉-4-氧基） 苯基氨基）亚甲基）-1-(4-氯苯基）-3-甲基-1H-吡唑-5 (4H)-酮； (Z)-4-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基）丙氧基）喹啉-4-氧基） 苯基氨基）亚甲基）-1-(4-氯苯基）-3-甲基-1H-吡唑-5 (4H)-酮； (Z) -4- ((3-氟-4- (6-甲氧基-7- (3- (4-吗啉基）丙氧基）喹啉-4-氧基）苯基氨基） 亚甲基）_1_苯基-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)_酮； (Z) -4- ((3-氟-4- (6-甲氧基-7- (3- (1-哌啶基）丙氧基）喹啉-4-氧基）苯基氨基） 亚甲基）-1-(4_氟苯基）-3_甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮； (Z)-4-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基）丙氧基）喹啉-4-氧基） 苯基氨基）亚甲基）-1-(4-溴苯基）-3-甲基-1H-吡唑-5 (4H)-酮； (Z)-4-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基）丙氧基）喹啉-4-氧基） 苯基氨基）亚甲基）-1-(4_甲氧基苯基）_3_甲基-1H-吡唑-5(4H)_酮； (Z) -4- ((3-氟-4- (6-甲氧基-7- (3- (1-吡咯烷基）丙氧基）喹啉-4-氧基）苯基氨 基）亚甲基三氟甲基苯基）_3_甲基-1H-吡唑-5(4H)_酮； (Z) -4- ((3-氟-4- (6-甲氧基-7- (3- (4-吗啉基）丙氧基）喹啉-4-氧基）苯基氨基） 亚甲基）-1-(2_三氟甲氧基苯基）-3_甲基-1H-吡唑-5(4H)_酮； (Z) -4- ((3-氟-4- (6-甲氧基-7- (3- (1-吡咯烷基）丙氧基）喹啉-4-氧基）苯基氨 基）亚甲基）-1-(3H-吡咯-3-基）-3-乙基-1H-吡唑-5 (4H)-酮； (Z) -4-((3-氟-4- (6-甲氧基-7- (3- (1-哌啶基）丙氧基）喹啉-4-氧基）苯基氨基） 亚甲基）-1-(2-呋喃基）-3-乙基-1H-吡唑-5 (4H)-酮； (Z) -4-((3-氟-4- (6-甲氧基-7- (3- (4-吗啉基）丙氧基）喹啉-4-氧基）苯基氨基） 亚甲基）-1-(2-噻吩基）-3-乙基-1H-吡唑-5 (4H)-酮； (Z)-4-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基）丙氧基）喹啉-4-氧基） 苯基氨基）亚甲基）-1-(3-吡啶基）-3-乙基-1H-吡唑-5 (4H)-酮； (Z)-3-(3-乙基-4-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基）丙氧基）喹 啉-4-氧基）苯基氨基）亚甲基）-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基）-N-甲基苯甲磺 酰胺； (Z) -4- ((3-氟-4- (6-甲氧基-7- (3- (4-吗啉基）丙氧基）喹啉-4-氧基）苯基氨基） 亚甲基）-1- (3, 4-二氟苯基）-3-甲基-1H-吡唑-5 (4H)-酮。8. -种药物组合物，包含权利要求1-7中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。9. 权利要求1-7中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利 要求8所述的组合物在制备治疗和/或预防c-Met高表达的增殖性疾病的药物中的应用。10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的增殖性疾病是转移癌，结肠癌，膀胱 癌，乳腺癌，胃腺癌，胰腺癌，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。11. 权利要求1-7中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权 利要求8所述的组合物在制备治疗和/或预防肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、c-Met高表达的 肺癌药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及通式<b>Ⅰ</b>所示的含吡唑酮的喹啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药，其中取代基Ar、R1、R2、R3、X、Y、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式<b>Ⅰ</b>的化合物具有较强的抑制c-Met酪氨酸激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。。
【IPC分类】A61K31/5377, A61K31/4709, C07D405/14, A61P35/00, A61K31/496, A61P11/00, C07D401/12, A61P35/04, A61P9/10, C07D401/14, C07D409/14
【公开号】CN105017217
【申请号】CN201410154172
【发明人】宫平, 赵燕芳, 刘亚婧, 翟鑫, 周顺光, 王昱, 胡钢
【申请人】沈阳药科大学
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年4月17日