一种右兰索拉唑晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工领域，具体涉及化学合成右兰索拉唑晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 兰索拉唑（Lansoprazole)，化学名称为：2_ [[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧 基）-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-IH-苯并咪唑，分子式C16H14F3N302S，分子量369. 36。 由日本武田公司研制开发成功，随后在法国、日本、美国陆续上市，是做为继奥美拉唑之后， 第二个上市的质子栗抑制剂。兰索拉唑是一种抑制胃酸分泌的药物临床主要应用于胃溃 疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、幽门螺杆菌感染及返流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治疗， 其具有更高的生物利用度和更少副作用。与消旋兰索拉唑不同的是，右兰索拉唑的无定形 形式不够稳定，因此很多研究都致力于开发一种稳定的右兰索拉唑新晶型。
[0003] 中国专利CN1150186公开了两种可用于制药工业的右兰索拉唑的晶型。其中晶 型A的X射线粉末衍射分析在下面的晶面间距处具有特征吸收峰：11. 68,6. 77,5. 84,5. 73， 4. 43, 4. 09, 3. 94, 3. 89, 3. 41，3. 11埃；晶型B的X-射线粉末衍射分析在下面的晶面间距处 具有特征吸收峰：13. 22, 9. 60, 8. 87, 8. 05, 6. 61，5. 91，5. 64, 5. 02, 4. 48, 3. 50, 2. 29 埃。
[0004] W011/0004387公开了一种制备无水以及无定形右旋兰索拉唑的方法，由右兰索拉 唑半水合物通过溶剂共沸或减压制备无水右兰索拉唑。
[0005] US2011008728公开一种制备无水右兰索拉唑的方法，该方法是通过将右兰索拉唑 溶于醇类溶剂，然后降温折出后，再加入不良溶剂析晶。
[0006] W011/121548公开了一种制备无水右兰索拉唑的方法。该方法通过右兰索拉唑盐 中和得到右兰索拉唑后，溶于二氯甲烷或甲醇，再加入不良溶剂析晶。
[0007] 中国专利CN102399212A公布了一种晶面间距（d)在 12. 234、5· 640、5· 401、5· 087、 4. 990、4. 839、4. 605、4. 354、3. 959和3. 648处具有特征峰的新晶型，但是该晶型在水中溶 解度较小，且吸湿性较强，吸湿后药物容易变色、失去稳定性和分解，不利于制剂过程的操 作。同时需要在低温保存，说明该晶型的稳定性存在问题。
[0008] 现有技术公开的无水右兰索拉唑的制备方法大都通过溶于某良性溶剂，除水后再 加入不良溶剂析晶得到。这些方法有一些不足之处，如得到的无水右兰索拉唑熔点不高从 而导致稳定性差，操作繁琐，或者产率低下。
[0009] 根据各国的药品注册法规规定，药品晶型的稳定性对于是否能获准上市至关重 要。基于上述右兰索拉唑的各种晶型均存在一定的问题，开发出一种稳定性好，适于制药的 新晶型是非常有必要的。
【发明内容】
[0010](一）解决的技术问题
[0011] 针对现有技术的不足，对于现有右兰索拉唑稳定性差、对湿度敏感，应用于制剂工 艺中操作难度大，生产成本较高，且制剂产品稳定性不高的缺陷，而提供一种无水右兰索拉 唑晶型及其制备方法，该右兰索拉唑新晶型理化性质更佳，熔点高，稳定性更好，适合应用 于制药。
[0012] (二）技术方案
[0013] 为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
[0014] -种右兰索拉唑晶型，使用辐射源为Cu-Ka 1的X-射线粉末衍射光谱中，其特征 在于，在衍射角 2 Θ 为 6· 01，6· 82,8· 80,12. 23,13. 33,14. 54,17. 96,18. 86,19. 91，20· 32， 20. 75, 22. 10, 23. 08, 23. 75, 26. 09, 29. 68, 32. 45 时具有特征峰。
[0015] 优选的，所述右兰索拉唑晶型的X-射线粉末衍射图如附图1所示。
[0016] -种制备右兰索拉唑晶型的方法，将右兰索拉唑或其晶型溶于有机溶剂中析晶得 上述晶型。
[0017] 优选的，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
[0018] 优选的，所述N，N-二甲基甲酰胺中加入氨水。
[0019] 优选的，所述氨水浓度为25-28%。
[0020] 优选的，所述右兰索拉唑晶型稳定且不会轻易发生转晶。
[0021] (三）有益效果
[0022] 本发明提供了一种右兰索拉唑晶型及其制备方法，本发明右兰索拉唑晶型的制备 方法简单、条件温和，制备工艺稳定、可控，通过将右兰索拉唑或其晶型溶于有机溶剂中析 晶得右兰索拉唑新晶型，成功地得到了一种与现有技术已经公布的晶型都不同的晶型，克 服了现有技术存在的问题，此方法制得的晶型产品理化性质更佳，熔点高，稳定性更高，适 合应用于制药。
【附图说明】
[0023] 图1为右兰索拉唑晶型的X-射线粉末衍射（XRD)图。
[0024] 图2为右兰索拉唑晶型的差示扫描量热法（DSC)热分析图。
[0025] 图3为右兰索拉唑晶型的热重分析（TGA)曲线图。
【具体实施方式】
[0026] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例 及实施例附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术 人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0027] 右兰索拉唑可以使用参考文献化学与生物工程，2014 (31) : 1672-5425的制备方法 制备得到。
[0028] -、右兰索拉唑晶型的制备
[0029] SI :2_ {[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡啶]甲硫基}苯并咪唑的合成
[0030] 将88. Og氢氧化钠边搅拌边加入到95 %的2L乙醇中，待其溶解后加入150.1 g 2-巯基苯并咪唑、276. 3g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡啶，室温下搅拌反 应2小时。减压浓缩后，加入水，室温搅拌0.5小时，减压过滤。所得固体在乙酸乙酯中回流 1小时后，减压抽滤，所得白色固体粉末在30°C下真空干燥，干燥后的样品称重为340. lg， 收率为95%。
[0031] S2:右兰索拉唑的合成
[0032] 将70.0 g 2-{[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡啶]甲硫基}苯并咪唑投入到 200ml甲苯中，搅拌下加入34. 2ml L-酒石酸二乙酯、26. 7g乙酰丙酮氧钒，在50°C下搅拌1 小时。冷却至室温后，加入21.0ml三乙胺，降温至-KTC，在此温度下加入52. Iml过氧化 氣异丙苯，在OC左右反应8h。待反应基本完毕后，加入50ml 30%的硫代硫酸纳洛液，揽 拌0. 5h，依次滴加石油醚、甲基叔丁基醚和正己烷，待析出白色固体，过滤，用甲基叔丁基醚 洗涤。所得固体在30°C下真空干燥，干燥后的样品即为（右兰索拉唑，称重为27. 5g，比旋 度[a Td= 143.4° (文献值：143. 3-144. 5° )，化学纯度99. 4%，光学纯度99. 6%，水分 0· 5%0
[0033] S3 :右兰索拉唑新晶型的制备
[0034] 称取上述右兰索拉唑7. Og在室温搅拌下溶于70mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入 3. Ig 25-28%的氨水后，室温搅拌下滴加70ml去离子水。在-5°C、搅拌下滴加 100mL去离 子水。在此温度下保温搅拌4小时。将析出的固体减压过滤，滤饼用适量的去离子水洗涤 后，室温减压干燥，得白色固体5. 9g。化学纯度99. 7%，ee值为99. 8%。
[0035] 二、右兰索拉唑晶型的分析、表征
[0036] 1.右兰索拉唑晶型的X-射线粉末衍射法检测鉴定
[0037] (1)样品：步骤S3制备的右兰索拉唑无水晶型。
[0038] (2) X-射线粉末衍射检测条件：X-射线源为Cu-Kal (波长为I. 54056A);工作电 压：40