尿嘧啶衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类尿嘧啶衍生物和其立体异构体、其制备 方法及其衍生物作为二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002] 我国糖尿病患者约占全球糖尿病总数的1/3,其中II型糖尿病患者占90%以上。 二肽基肽酶IV (DPP-IV)是治疗II型糖尿病的新靶点，它能够迅速灭活肠促胰岛素胰高血 糖素样肽-I(GLP-I)和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP)等多种激素，而DPP-IV抑制剂则延 长和提高了内源性GLP-I和GIP的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖。目前国内外上市的 DPP-IV抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀、吉格列汀、替格列汀 等。上述DPP-4抑制剂均须每天服药，而从糖尿病患者最大获益的角度出发，仍需要一种或 多种长效药物，然而，目前市面上长效降糖药物很少，仅有甘精胰岛素注射液、艾塞那肽注 射液等，且多为注射剂，对于糖尿病患者来说使用和携带均容易造成不便，因此，市场急需 一种口服长效药物来改变这一状况，本发明化合物为一种DPP-IV抑制剂，显示出优异的降 低血糖的效果，适合用于2型糖尿病，且能够满足给药后维持长效作用，从而提高了患者用 药依从性。
【发明内容】
[0003] 本发明涉及一类尿嘧啶取代衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是涉及 如下通式（I)所示的尿嘧啶取代衍生物或立体异构体，在制备治疗与二肽基肽酶IV相关的 疾病药物中的用途，特别是作为二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制剂的用途，尤其是在制备治疗 II型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。
[0004] 本发明具体涉及下面通式（I)结构所示的化合物或立体异构体：
[0005]
[0006] R1 选自-SO 2R2、-PO (OR2) 2、-COR3、-COO (CH2) nOR4或-COOR5;
[0007] 优选的，R1 选自-SO 2R2或-PO (0R 2) 2，其中：
[0008] R2为氢原子、金属离子或(^-(：5直链或支链烷基，其中(^-(：5直链或支链烷基上任意 氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，#为C ^心直链或支链烷基，其中C ^C5 直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；再进一步的记为C ^C5直链或 支链烷基；优选的，#为C i-c3直链烷基。
[0009] 或者优选的，R1选自-COR3,其中：
[0010] #为C ^C1。直链、支链烷基或环烷基，其中C ^C1。烷基上任意氢原子或碳原子可进 一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，妒为C ^C1。直链、支链烷基或环烷基，其中C ^Ciq 烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；再进一步的，R3SC1-C6直链、支 链烷基或环烷基，其中(；-(： 6烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；
[0011] 或者优选的，R1选自-coo (CH2) nOR4,其中：
[0012] R4SC1-C1。直链或支链烷基或环烷基，其中C1-C 1。直链或支链烷基上任意氢原子可 进一步被羟基、巯基或氨基取代，η为1、2、3或4 ;进一步的，1?4为C ^C1。直链或支链烷基， 其中C1-C1。直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代，η为2、3或4 ;再进 一步的，￥为C ^C1。直链或支链烷基；η为2或3 ;优选的，R 4为C ^C1。直链烷基；η为2。
[0013] 或者优选的，R1选自-COOR5,其中：
[0014] 1?5为C i-C2。直链或支链烷基或环烷基，其中C i-C2。直链或支链烷基上任意氢原子 可进一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，#为C i-C2。直链或支链烷基，其中C i-C2。直链 或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；更进一步的，R5SC 1-C1。直链或支链 烷基；优选的矿为C ^C1。直链烷基。
[0015] 另外，本发明也公开了 R1为氨基酸的羧基形成酰胺键的残基，其中氨基酸包括天 然氨基酸和人工合成的氨基酸、氨基酸可以为立体异构体和消旋体。
[0016] 另外，本发明也公开了本发明所述化合物的立体异构体及其药学上可用的盐。
[0017] 本发明通式（I)所示的尿嘧啶类衍生物中，优选化合物包括，但不限于化合物：
[0022] 进一步的，本发明化合物优选但不限于以下化合物：
[0023]
[0026] 本发明的另一目的在于，提供了制备上述式（I)化合物的制备方法，所述方法包 括以下步骤：
[0027]
[0028] 在室温（10~25°C )条件下，将起始原料a与R1-X(XSO2R2或XPO(OR 2)2S XCOR3 或XCOR3或X COO(CH2)nOR4或XCOOR 5,其中X选自为氯原子、羟基、咪唑-1-基）反应生成 产物b。若原料R1-X为XSO 2R2或XPO (0R2) 2，生成的产物水解后就得到R2为氢原子的对应产 物，该产物与碱成盐后即可得到对应R 2为金属离子的产物盐。若原料R 1I含有保护基团， 生成的产物进一步脱去保护，即可得到目标化合物I。
[0029] 其中所述原料 R1-X 中的 R1 选自-SO 2R2、-PO (OR2) 2、-COR3、-COO (CH2) nOR4或-COOR5。 其中：
[0030] R2为氢原子、金属离子或(^-(：5直链或支链烷基，其中(^-(：5直链或支链烷基上任意 氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，#为C ^心直链或支链烷基，其中C ^C5 直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；再进一步的记为C ^C5直链或 支链烷基；优选的，#为C i-C3直链烷基。
[0031] #为C i-Ci。直链、支链烷基或环烷基，其中C i-Ci。烷基上任意氢原子或碳原子可进 一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，妒为C ^C1。直链、支链烷基或环烷基，其中C ^ciq 烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；再进一步的，R3Sc1-C6直链、支 链烷基或环烷基，其中(^-(: 6烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；
[0032] R4SC1-C1。直链或支链烷基或环烷基，其中C1-C 1。直链或支链烷基上任意氢原子可 进一步被羟基、巯基或氨基取代，η为1、2、3或4 ;进一步的，1?4为C ^C1。直链或支链烷基， 其中C1-C1。直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代，η为2、3或4 ;再进 一步的，￥为C ^C1。直链或支链烷基；η为2或3 ;优选的，R 4为C ^C1。直链烷基；η为2。
[0033] 1?5为C i-C2。直链或支链烷基或环烷基，其中C i-C2。直链或支链烷基上任意氢原子 可进一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，#为C i-C2。直链或支链烷基，其中C i-C2。直链 或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；更进一步的，R5SC1-C1。直链或支链 烷基；优选的矿为C ^C1。直链烷基。
[0034] 另外，本发明也公开了其中所述原料R1-X为氨基保护的氨基酸，其中氨基酸包括 天然氨基酸和人工合成的氨基酸、氨基酸可以为立体异构体和消旋体。制备方法是原料a 与氨基保护的氨基酸通过缩合反应得到的中间体脱去保护基团即可得到目标化合物I。
[0035] 另外，本发明也公开了本发明所述化合物的立体异构体及其药学上可用的盐。
[0036] 本发明的又一目的在于，提供了上述通式（I)所示化合物在制备或立体异构体在 制备治疗治疗II型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。
[0037] 本发明通过正常小鼠口服糖耐量试验（OGTT)试验和与阳性药Trelagliptin对比 的OGTT试验显示，本发明实施例制备的产品显示出具有优异的降糖效果，降糖效果较现有 技术有明显改进，具有显著地进步。
【具体实施方式】
[0038] 以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照 本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
[0039] 化合物的结构是通过质谱（MS)或核磁共振（1HNMR)来确定的。
[0040] 核磁共振（1HNMR)位移（δ )以百万分之一（ppm)的单位给出；核磁共振（1HNMR) 的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿（⑶Cl 3)或氘代二甲亚砜 (DMSO)，内标为四甲基硅烷（TMS)，化学位移是以10 6 (ppm)作为单位给出。
[0041] 质谱（MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪（生产商：Therm，型号： Finnigan LCQ advantage MAX)进行。
[0042] 薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
[0043] 柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
[0044] 在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明中所提及的反应均在氮气氛下进行。
[0045] 在本发明的术语"氮气氛"是指例如将反应瓶连接一个IL容积的氮气气球。
[0046] 在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明反应中提及的溶液是水溶液。
[0047] 在本发明的术语"室温"是指温度处于10°C _25°C之间。
[0048] 在一个实施方式中，本发明涉及具有如下通式（I)所示结构的尿嘧啶类衍生物：
[0049]
[0050] 其中，R1独立选自-SO 2R2、-P0(OR2)2、-C0R3、-C00(CH 2)nOR4或-COOR5;R2为 C「C5直 链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；R 3为 C1-C1。直链、支链烷基或环烷基，其中C ^C1。烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或 氨基取代；￥为C i-Ci。直链或支链烷基，其中C i-Ci。直链或支链烷基上任意氢原子可进一步 被羟基或氨基取代；η为2、3或4 ;矿为C ^C2。直链或支链烷基，其中C ^C2。直链或支链烷基 上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代。
[0051] 优选的实施方式中，
[0052] R1独立选自-SO 2R2、-PO (OR2) 2、-COR3、-COO (CH2) nOR4或-COOR 5;R2为 C fC5直链或 支链烷基；妒为C ^C1。直链、支链烷基或环烷基，其中C ^C1。烷基上任意氢原子或碳原子可 进一步被羟基或氨基取代；￥为C i-Ci。直链或支链烷基；η为2或3 ;1?5为C i-Ci。直链或支链 烷基。
[0053] 更优选的实施方式中，
[0054] R1独立选自-SO 2R2、-PO (OR2) 2、-COR3、-CO R3、-COO (CH2) nOR4或-COOR 5;R 2为 C !-C3 直链烷基；#为C 直链、支链烷基或环烷基，其中C 烷基上任意氢原子或碳原子可进 一步被羟基或氨基取代；￥为C i-Ci。直链烷基；η为2 ;1?5为C i-Ci。直链烷基。
[0055] 再进一步优选的，R1选自-COR 3,其中R3SC ^C6直链、支链烷基或环烷基，其中 C1-C6烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代。或者，R1选自-C00R 5,其中 矿为C ^C1。直链烷基。
[0056] 在另一实施方式中，提供了上述通式（I)所示的尿嘧啶取代衍生物作为二肽基肽 酶IV (DPP-IV)抑制剂的用途。
[0057] 实施例
[0058] 实施例1化合物1的制备
[0062] 将起始原料a(100mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷（5ml)中，加入三乙胺（57mg， 0. 56mmol)、甲烷磺酰氯（35. 5mg，0. 31mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应 完全后，反应液水洗两次，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，有机相浓缩后用制备薄层 色谱纯化，得化合物l(105mg，类白色固体），收率：86. 1%。
[0063] MS m/z (ES) : 436. I [M+l]
[0064] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 69 (dd, J = 8. 6, 5. 3Hz, 1H) , 7. 11 (td, J =8.3,2. 3Hz, 1H) , 7. 00 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 5. 39(s, 1H), 5. 24(dd, J =30.1 , 16. 4Hz, 2H), 4. 88(s, 1H), 3. 62 - 3. 59(m, 1H), 3. 30 -3. 22 (m, 4H), 2. 94 (s, 3H), 2. 80 - 2. 77 (m, 3H), L 95 - I. 87 (m, 2H), L 69 - I. 58 (m, 2H).
[0065] 实施例2化合物2的制备
[0069] 将起始原料a(100mg，0. 28mmol)溶于二氯甲烷（5ml)中，加入三乙胺（57mg， 0. 56mmol)、氯磷酸二乙酯（53. 5mg，0. 31mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反 应完全后，反应液水洗两次，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，有机相浓缩后用制备薄 层色谱纯化，得化合物2 (llOmg，类白色固体），收率：79. 7%。
[0070] MS m/z (ES) :494. 2 [M+1]
[0071] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 70 (dd, J = 8. 6, 5. 3Hz, 1H), 7. 09 (td, J = 8. 3, 2. 4Hz, 1H), 6. 86 (dd, J = 9. 0, 2. 3Hz, 1H), 5. 39 (s, 1H), 5. 30 - 5. 18 (m, 2H), 4. 07 -3. 97 (m, 4H), 3. 31 - 3. 27 (m, 4H), 3. 17 - 3. 13 (m, 1H), 2. 87 - 2. 85 (m, 1H) ,2.65- 2. 55 (m, 3H), I. 96 - I. 93 (m, 1H), I. 81 - I. 78 (m, 1H), I. 66 - I. 61 (m, 2H), I. 30 (t, J = 7. 0, 6H).
[0072] 实施例3化合物3的制备
[0073]
[0076] 将起始原料a(100mg，0. 28mmol)溶于二氯甲烧（5ml)中，加入正庚酸（36. 5mg， 0· 28mmol)、DCC (70mg，0. 34mmol)、HOBT (38mg，0. 28mmol)、K2CO3 (58mg，0. 42mmol)，室温反应 过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，有机相浓缩后用制备薄层色谱纯化，得 化合物3(112mg，类白色固体），收率：85. 2%。
[0077] MS m/z (ES) : 470. 2 [M+1]
[0078] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 69 (dd, J = 8. 6, 5. 3Hz, 1H) , 7. 10 (td, J =8. 3, 2. 3Hz, 1H) , 7. 01 (d, J = 9.0Hz,1H),5.58(s,1H),5.37(s,1H),5.31-5. 21 (m, 2H) , 4. 07 - 4. 05 (m, IH) , 3. 30 (s, 3H) , 3. 17-3. 12 (m, 1H) , 2. 84 -2