专利名称：L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药化工技术领域的衍生物及其制备方法，具体涉及一种 L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物及其制备方法。
技术背景在过去的几十年中，核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤治疗领域发挥了极其重要 的作用。其中嘧啶核苷类药物在抗肿瘤和抗病毒治疗领域都有广泛应用，如齐多 夫定，拉米夫定用于抗病毒治疗，阿糖胞苷、氧氟尿苷等用于肿瘤治疗。由于非 天然构型的原因，L-核苷衍生物较D-构型异构体更易被高等生物细胞酶系统识 别，而病毒或肿瘤细胞不能识别。与对应的D-核苷相比较，L-核苷具有良好的 抗病毒或抑制肿瘤活性，较高的稳定性和较低的细胞毒性。近年来L-核苷类药 物不断被开发应用，2006年10月美国FDA批准了 L-胸腺嘧啶脱氧核糖核苷(L-dT)用于病毒性肝炎的治疗，其他一些L-核苷衍生物的研制也已进入临床 试验阶段。L-核苷作为天然D-型核苷的光学对应体，国内没有生产。国外仅有 很少量试剂级产品提供，种类有限而且价格极其昂贵。D-型六元杂环糖基嘧啶核 苷衍生物已有报道，未见关于L-构型1， 4-氧杂环己垸基-核苷衍生物的报道。 吡喃糖基核苷衍生物对病毒和肿瘤都显示很好的抑制作用，而l， 4-氧，硫(氮、 氧)环己烷糖基核苷类似物对一些种类的病毒未表现出抑制作用，但未进行针对 其他种类病毒和肿瘤抑制方面的研究。考虑到L-构型核苷化合物经常表现出与 其D-型光学对映体的不同的生理活性，L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物具 有研究和开发的实际意义和价值。经对现有技术的文献检索发现，Van Aerschot， Arthur等在《比利时化学 会会报》1990， 99 (10) ， 769-77发表的"Nucleoside analogs with a 1, 4-dioxane, 1, 4—oxathiane or 1， 4-oxazine ring structure as the carbohydrate fragment"(《含l，4-二氧六环基和l，4-氧硫环己烷基糖基的核苷类似物》)，其方法为
以5'羟基保护-D-型核苷为原料经氧化还原、磺酰化和亲核环化等步骤制备了 二氧六环糖基的D-型尿喷啶核和胞嘧啶核苷衍生物，及l， 4-氧硫环己烷糖基的 D-型腺嘌呤和鸟嘌呤核苷衍生物。该文献未涉及相应的六元环糖基L-构型核苷 衍生物的研究。 发明内容本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种L-构型六元杂环糖基嘧 啶核苷衍生物及其制备方法，以得到新的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物， 操作简便，收率稳定。本发明是通过以下技术方案实现的本发明涉及的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物，其结构式为<formula>formula see original document page 5</formula>其中B为胞喷啶、尿喷啶和胸腺嘧啶，或带有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和胸 腺嘧啶等任一种嘧啶碱基。X=0， S， N中任意一种元素。所述的衍生物为e-L构型，即两个手性中心的构型均为S型。 本发明涉及的上述L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物的制备方法，具体 为借鉴以核糖为原料制备核苷比较成熟的方法，采用国内商品化的L-核糖为 起始原料制备了所需的各种嘧啶碱基L-构型核苷，进一步制备了目标化合物。 经过羟基保护和活化、与硅垸化的碱基縮合后脱保护、氧化还原、磺酰化、亲和 取代并脱保护得到新的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物，或以L-构型六元 杂环糖基(取代的)尿嘧啶核苷衍生物制备L-构型六元杂环糖基(取代的)胞 嘧啶核苷衍生物。所述的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物的制备方法，具体包括如下步骤①L-核苷的制备L-核糖首先制备四乙酰核-L-糖或r -乙酰-2， ， 3'， 5，-三苯甲酰L-核糖，然后与不同的碱基縮合，在碱性条件下脱除乙酰基或苯 甲酰基，制备所需的L-核苷；② L-核苷的选择性保护:在核苷的5'-羟基保护引入选择性伯羟基保护基; 所述选择性伯羟基保护基，如叔丁基二苯基硅基，三苯甲基和(取代的)三苯甲基，特戊酰基，苯甲酰基和其他酰基保护基等。③ L-核苷的氧化还原将②所得的5'-羟基保护的L-核苷用高碘酸钠氧化 开环，然后用硼氢化钠还原得到相应的2' ， 3' —开环化合物； L-核苷的活化2' ， 3' —开环的L-核苷与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或 氯化亚砜和咪唑反应，在2' ， 3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；⑤ 亲核试剂进攻④中被活化的核苷2' ， 3'位，形成l， 4-氧，杂环己烷核糖基L-核苷类似物；所述亲核试剂，为氢氧化钠、硫化钠或苄氨等含氮亲核试剂。所述亲核试剂与活化的2' ， 3' —开环核苷的摩尔比为2 6: 1;反应在1，4—二氧六环等极 性非质子性溶剂中进行；反应温度为90 11(TC;反应时间为8 12小时。⑥ 在⑤所得的L-构型六元杂环糖基尿嘧啶核苷衍生物4-位羰基烯醇化被取 代的磺酰氯或三氯化磷、氯化氧磷活化，然后加入浓氨水取代形成氨基，制备 L-构型六元杂环糖基胞喷啶核苷衍生物。⑦ 在⑤和⑥所得核苷类似物脱保护。所述脱保护，如在三氟乙酸的二氯甲垸溶液中脱除羟基上的三苯甲基。 本发明上述的制备方法反应路线如下<formula>formula see original document page 6</formula>其中B为胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶，或带有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和 胸腺
丁基二苯基硅基，三苯甲基和(取代的)三苯甲基，特戊酰基，苯甲酰基和其他 酰基保护基等；R3为在取代反应中容易离去的基团，如甲磺酸酯基，对甲苯磺酸 酯基，卤素等。目标化合物手性中心2' ， 6'位为S构型。本发明基于己有的L-核苷类药物在临床上所表现出的生理活性，以L-核糖 为起始原料经过羟基保护和活化、与硅烷化的碱基縮合后脱保护、氧化还原、磺 酰化、亲和取代并脱保护得到新的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物。本发 明合成方法原料易得，操作简便，收率稳定(以L-核糖为起始原料计，总收率 〉20%)。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限 于下述的实施例。 实施例11-((2S， 6S)-6-(羟甲基)-1，4-二氧六环基-2-)嘧啶-2，4(1氢，3氢)-二酮的 制备。①将真空干燥的L-核糖(5. 25g, 35mmol)溶于无水甲醇95mL中，降温至0。C搅 拌下滴加98%浓硫酸(0. 42ml)，滴加完毕维持0 5'C搅拌24小时。0 5"C下加 入无水吡啶(5ml)，室温搅拌15分钟。减压蒸除溶剂得浅黄色粘稠油状物。不经 进一步纯化，加入无水吡啶减压蒸馏三次(10mlX3)，所得粘稠油状物加入无水 吡啶(25ml)溶解，冰水浴搅拌下滴加乙酸酐(11.5ml)， 0 5。C搅拌24小时。冰 水浴搅拌下加入碎冰(100g)，搅拌至碎冰完全溶解，加入氯仿萃取三次，蒸除溶 剂得粘稠油状物。所得粘稠物加入冰醋酸(43.5ml)、乙酸酐(13.5ml)，冰水浴下加入98%浓 硫酸(1.8ml)， 5。C搅拌4小时，加入冰水浴搅拌下加入碎冰(100g)，搅拌至碎 冰完全溶解，加入氯仿萃取三次，合并萃取液，蒸除溶剂得粘稠油状物。柱层析 纯化后得白色固体四乙酰L-核糖(7. 29g， 22. 9腿o1),收率65. 4%。尿嘧啶(6. 72g，60醒o1)悬浮于六甲基二硅胺烷(HMDS， 8. 7ml， 90mmo1 41.5mrao1)中，加入硫酸铵(0. lg)，加热回流4小时，呈无色透明溶液。减压 蒸馏回收未反应的六甲基二硅胺垸，得无色粘稠油状物。不经纯化，直接溶于无
水乙腈(50mL)中，加入四乙酰-L-核糖3(6. 36g， 20mmo1)的无水乙腈溶液(30ml)， 搅拌下加入三氟甲磺酰基三甲基硅酯(4. 2ml， 23mmo1),氮气保护下回流8小时。 反应完毕降温至室温，减压蒸除乙腈加入氯仿(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液 (100ml)，搅拌15分钟，静置分相,有机相柱层析纯化，蒸除溶剂得白色固体2' 3， 5，-三乙酰基-L-尿苷(6. 21g， 16. 8,1)，收率83. 9%(以L-四乙酰核糖计算)。 2， 3， 5，-三乙酰基-L-尿苷(5.92g, 16誦o1)溶于氨甲醇饱和溶液密闭反 应瓶室温搅拌24小时，释放氨气，蒸除溶剂纯化后得到白色固体L-尿苷 (3.83g， 15. 7腸1)， 98. 1%。② L-尿苷的保护L-尿苷(3.66g, 15mmo1)溶于无水吡啶中，加入三苯甲基氯，氮气保护下室 温搅拌8小时，TLC显示反应完全，减压蒸除吡啶，二氯甲垸/碳酸氢钠饱和水 溶液萃取，有机相柱层析纯化的白色固体三苯甲基-L-尿苷 (1- ((2S， 3R, 4S, 5S) -3, 4- 二羟基-5-(三苯基氧甲基)-四氢呋喃基-2-)嘧啶 -2,4(1氢，3氢)-二酮)(6. 52g， 13. 4mmo1)，收率89. 4%。③ 氧化还原取5，-三苯甲基L-尿核苷(6. lg， 12.5mmo1 )溶于甲醇(50 ml)中，室温搅 拌下滴入高碘酸钠(3.21g，15mrao1 )的甲醇(100ral) /水(50 ml)溶液中，滴加 完毕后室温搅拌至反应完全。加入甲醇(150 ml)搅拌10分钟，使沉淀完全。 过滤，滤液减压蒸除甲醇，加入二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂得白色泡沫状固体。加入无水甲醇溶 解，冰水浴搅拌下分次加入硼氢化钠，加完后撤去冰水浴室温搅拌至反应完全。 有机相蒸除溶剂，柱层析纯化，收集产物组分蒸除溶剂，得白色泡沬状固体)三 苯甲基-2， 3,'-开环L-尿苷(5. 37g， llmmol)，收率87. 7%。④ 磺酰化取三苯甲基-2， 3，，-开环L-尿苷(4.88g, 10mraol)溶于无水吡唆(45ml),冰 水浴搅拌下加入甲磺酰氯，氮气保护下在0。C搅拌30分钟，室温搅拌3小时，TLC 显示反应完全。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，柱层析纯化后得白色泡沫状 固体)三苯甲基一2， ，3，-开环L-尿苷的2， ，3， -二甲磺酸酯(5.86g，9. lmmol)，收率91.0%。取所得固体(5. 15g， 8腿ol)溶于1， 4-二氧六环(120ml)，加入氢氧化钠水 溶液(1.92g， 48匿o1， 30ml)， 110。C搅拌10小时，TLC显示反应完全。减压蒸 除溶剂，加入二氯甲垸溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗漆、饱和食盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥，柱层析纯化后白色泡沫状固体l-((2S，6R)-6-(三苯基氧甲基)-l，4-二氧六环基-2-)嘧啶-2， 4 (1氢，3氢)-二酮(3. lg, 6. 6薩1),收率82. 5%。⑥所得固体(2.35g， 5腿ol)溶于80X乙酸水溶液(10ml)，室温搅拌1小时， TLC显示反应完全。减压蒸除溶剂，加入甲醇溶解后加入100 200目层析硅胶 蒸除溶剂，干法上柱柱层析纯化，收集产物组分蒸除溶剂，得白色固体 l-((2S,6S)-6-(羟甲基)-l，4-二氧六环基-2-)喷啶-2，4(1氢，3氢)-二酮 (l.Olg， 4.43,1)，收率88.6%。总收率28. 1% (以L-核糖为起始原料计算)。表征参数是:m. p. : 162-164。C; 1匪R (CD30D， 300MHz) ， S 7. 70 (d， J=8. lHz， H6，1H)， 5. 70(dd， J=9. 6Hz and 2. 7Hz， H2， ， 1H), 5. 63(d， J=8. 4Hz, H5， 1H ) 3. 83-3.94(m， H6， ， 1H)， 3. 78(dd， J=8. 4Hz and 2. 4Hz， H3' a， 1H), 3. 74(dd， J=8.4Hz and 2.7Hz， H3， b， 2H)， 3.55(d, J=7.5Hz， -CH20H, 2H)， 3.38(t， J=8.7Hz， H5， a，lH)， 3.31(t， J=8.4Hz， H5， b, 1H); 13C NMR (CD3OD， 75MHZ) S 164.87(C4)， 150.96(C2), 141.14(C6)， 皿.71(C5)， 79.17(C2,)， 77. 72(C6， )， 67.41(C5， )， 66.93(C3，)， 61. 19 (CH20H); 服MS-ESI (m/z): Qi2N20分子量(M+Na+)计算值，251.0644; 实测值，251.0647。实施例21-((2S, 6S)-6-(羟甲基)-1， 4-氧硫环己烷基-2-)-5-甲基嘧啶-2, 4(1氢，3 氢)-二酮的制备。以L-核糖为起始原料，参照实施例1制备四乙酰L-核糖，胸腺嘧啶参照实 施例1尿嘧啶硅垸化的条件进行硅垸化，然后与四乙酰L-核糖参照实施例1制 备L-胸腺嘧啶核糖核苷(l-((2S， 3R， 4S， 5S)-3, 4-二羟基-5-(羟甲基)-四氢呋喃 基-2-)-5-甲基嘧啶-2，4(1氢，3氢)-二酮)，收率53.1% (以L-核糖为起始原料 计算)。参照实施例1中L-尿苷的5，-羟基被三苯甲基保护的反应条件，取L-胸腺 嘧啶核糖核苷(1.29g， 5mmo1)与三苯甲基氯在吡啶中反应，得到三苯甲基-L-胸苷(1-((2S, 3R， 4S， 5S)-3， 4-二羟基-5-(三苯基氧甲基)-四氢呋喃基-2-)-5-甲基喷啶-2，4(1氢，3氢)-二酮)(2.2g， 4.4咖o1)，收率88%。三苯甲基L-胸苷为起始原料参照实施例1条件氧化还原得到白色泡沫状固 体三苯甲基-2， 3，，-开环-卜胸腺嘧啶核糖核苷(1-((5)-2-羟甲基-l-((R)-l-羟基-3-(三苯基氧)丙基-2-烷氧基)乙基)5-甲基嘧啶-2，4(1氢，3氢)-二酮) (L96g， 3.9腸1)， 88.6%。参照实施例1条件与对甲苯磺酰氯反应,得白色固体三苯甲基-2' 3，' -开 环-L-胸腺嘧啶核糖核苷的2' 3，， -二对甲苯磺酸酯(2.84g， 3.5mmo1)， 89.7%。所得固体(2.84g， 3.5mmo1)溶于1， 4-二氧六环(80ml)，加入结晶硫化 钠(Na2S.9H20)水溶液(1.68g, 7,1， 20ml)， IO(TC搅拌下12小时，TLC显示 反应完全。减压蒸除溶剂，加入二氯甲垸溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，柱层析纯化，收集产物组分蒸除溶 剂，得白色泡沫状固体5-甲基-l-((2S，6S)-6-(三苯甲基氧甲基)-l，4-氧硫环己 烷基-2-)喷啶-2,4(l氢，3氢)-二酮(1.55g， 3. lmmol)，收率88. 6%。所得固体(1.25g, 2.5mmol)溶于二氯甲烷(25ml)，加入三氟乙酸(2.5ml) 室温搅拌l小时，TLC显示反应完全，加入碳酸氢钠中和。减压蒸除溶剂，柱层 析纯化，收集产物组分蒸除溶剂，得白色固体l-((2S，6S)-6-(羟甲基)-1,4-氧 硫环己烷基-2-)-5-甲基嘧啶-2， 4(1氢，3氢)-二酮(557. 5mg， 2. 16mmo1)，收率 86.4%。总收率28.4% (以L-核糖为起始原料计算)。表征参数是m.p. 173-175°C;lHNMR(CD30D，300MHz)， S7. 58(d， J=0. 9Hz， H6，1H)， 5.82(dd， J=10. 5Hz and 2. 1Hz, H2， ， 1H)， 3.95-4.04(m, H6， ， 1H)， 3.59(dd， J=5.4Hz and 1.8Hz，CH20H， 2H)， 2.91(dd, J=13.2Hz and 10.2Hz, H3， a, 2H)， 2. 68(dd， J=13. 8Hz and 10. 8Hz， H3， b， 2H)， 2. 54(d， J=13. 2Hz， H5， a，lH)， 2.41(d， J=13. 5Hz， H5， b，lH)， 1.88(d， J=0. 9Hz， -CH3， 3H); 13C NMR (CD3OD ， 75MHz) S 165.04(C4), 150.61(C2)， 136.55(C6), U0.31(C5)， 82. 69(C2， )， 82. 34(C6， )， 64. 30 (gi20H), 29. 00(C3， )， 26.45(C5，)， 11. 09 (_gH3) ; HRMS-ESI (m/z) : (M+Na+), C1QH14N204S分子量(M+Na+)计算值， 281.0572; 实测值，281.0588。实施例34-氨基-1- (6-(羟甲基)-1， 4-氧硫环己烷基-2-)嘧啶-2 (1H)-酮的制备。以L-核糖为起始原料，参照实施例1制备四乙酰L-核糖，4-苯甲酰胞嘧啶 参照实施例1尿嘧啶硅垸化的条件进行硅垸化，然后与四乙酰L-核糖参照实施 例1 (以10%碳酸氢钠水溶液代替氨甲醇饱和溶液脱乙酰基)制备4-苯甲酰-L-胞啼啶核糖核苷N-(1-((2S, 3R， 4S， 5S)-3， 4-二羟基-5-(羟甲基)-四氢呋喃基 -2-)-2-氧-1，2-二氢嘧啶基-4-)苯甲酰胺，收率52.1% (以L-核糖计)。参照实施例l中L-尿苷的5，-羟基被三苯甲基保护的反应条件，取L-胞嘧 啶核糖核苷(1.74g， 5醒o1)与三苯甲基氯在吡啶中反应，得到4-苯甲酰-5'-三苯甲基-L-胞苷[N- (1- ((2S， 3R， 4S， 5S) -3， 4-二羟基-5-(三苯基氧甲基)-四氢 呋喃基-2-)-2-氧-1, 2-二氢嘧啶基-4-)苯甲酰胺](2. 50g， 4. 25腿o1)，收率85%。三苯甲基L-胸苷为起始原料参照实施例1条件氧化还原得到白色泡沫状固 体4-苯甲酰-5，-三苯甲基_2， 3, ， _开环-L-胞嘧啶核糖核苷[N-(l-(2-羟基 -l- (1_羟基-3-(三苯甲氧基)丙氧基-2-)乙基1) _2-氧-1， 2-二氢嘧啶基-4-)苯甲 酰胺](2.2g， 3.72,1)，收率87.5%。参照实施例1条件与对甲苯磺酰氯反应,得白色固体4-苯甲酰-5'-三苯甲 基-2， 3，'-开环-L-胞嘧啶核糖核苷的2' 3，' -二对甲苯磺酸酯(2.47g， 3. 31ramo1)，收率89%。所得固体(2.47g， 3.31ramo1)溶于1， 4-二氧六环(80ml)，加入结晶硫化 钠(Na2S.9H20)水溶液(1.59g，7mmol，20ml)， 90。C搅拌下8小时，TLC显示反 应完全。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和食盐 水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，柱层析纯化，收集产物组分蒸除溶剂， 得白色泡沫状固体N-(2-氧-1-(6-(三苯基氧甲基)-1， 4-氧硫环己烷基-2-)-1， 2-二氢嘧啶基-4-)苯甲酰胺(1.59g， 2.69,1)，收率81.4%。所得固体(1.47g， 2.5mraol)溶于氨甲醇饱和溶液(75ml)，密封，室温搅 拌24小时。减压蒸除溶剂所得固体溶于二氯甲烷(25ml)，加入三氟乙酸(2. 5ml) 室温搅拌l小时，TLC显示反应完全，加入碳酸氢钠中和。减压蒸除溶剂，柱层 析纯化，收集产物组分蒸除溶剂，得白色固体4-氨基-1-(6-(羟甲基)-1，4-氧硫 环己垸基-2-)嘧啶-2(1H)-酮(491. lmg， 2. 02画1)，收率80. 8%。总收率22. 7% (以L-核糖为起始原料计算)。
表征参数是m.p. 103-105°C; 'HNMR (Methanol-d4， 300MHz): S 7. 92(d， J=8. 7Hz, H6， 1H)， 6.05 (d， J=4. 8Hz， H5， 1H), 5. 90(dd， J= 9. 9Hz and 1. 8Hz， H2， ， 1H), 4. 02-4. 12(m,服，，1H), 3. 66(dd， J=5. 1Hz and 1. 8Hz， -CH20H, 2H)， 2.67-2. 88 (m, H3， a, H3， b， H5， a, 3H)， 2.48(d, J=13. 5Hz， H5， b， 1H); 13C丽R (Methanol-d4， 75MHZ) S 164.44(C4), 151.87(C2), 142.34(C6)， 94.84(C5)， 83.63(C2， )， 82.37(C6')， 65. 19(CH20H), 29.51(C3')， 25.60(C5，)。 实施例44-氨基-1_ ((2S， 6S) -6-(羟甲基)-1， 4-二氧六环基-2-)嘧啶-2 (1氢)-酮的 制备。1-((2S， 6S)-6-(三苯甲基氧甲基)-1， 4-二氧六环基-2-)-5-甲基嘧啶-2， 4(1 氢，3氢)-二酮(705. 3mg， 1. 50mmo1)溶于乙腈(20ml)中，依次加入三乙胺(225ul， 1.65腿o1)、 4， 4， -二甲基吡啶(366mg，3咖o1)，搅拌下加入2， 4， 6-三异丙 基苯磺酰氯(545.2mg, 1.8mmo1)，室温搅拌3小时，TLC显示反应完全。加入 25%氨水(20ml)，室温搅拌3小时，TLC显示反应完全。减压蒸除溶剂，柱层析纯化，收集产物组分蒸除溶剂，得4-氨基 -1-((2S, 6R)-6-(三苯基氧甲基)-1, 4-二氧六环基-2-)嘧啶-2 (1氢)-酮(642. 8mg， 1.37咖01)，收率91.3%。所得固体(469.2mg， lmmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三氟乙酸(0. 5ml) 室温搅拌l小时，TLC显示反应完全，加入碳酸氢钠中和。减压蒸除溶剂，柱层 析纯化，收集产物组分蒸除溶剂，得白色固体4-氨基-1-((2S,6S)-6-(羟甲 基)-1, 4-二氧六环基-2-)嘧啶-2(1氢)-酮，(191. 9mg, 0. 845誦o1)，收率84. 5%。 总收率24.4% (以L-核糖为起始原料计算)。表征参数是m. p. 99-102°C; 1醒R (Methanol-d4， 300MHz): S7.72(d， J=7. 5Hz, H6， 1H) ， 5. 91(d， J=7. 2Hz, H5， 1H)， 5. 75(dd， J=9. 6Hz and 2. 4Hz, H2， 'IH), 3.86-3.95(m, H2， ， 1H), 3. 82(dd， J=ll. 7Hz and 2. 4Hz， H3， a， 1H)， 3.75(dd, J=11.7Hz and 2.4Hz， H3， b, 1H)， 3.56(d， J=4.5Hz， _CH20H， 2H)， 3. 37(t， J=ll.lHz， H, 1H)， 3. 23(t， J=10. 8Hz ， H， 1H); 13C丽R (Methanol-d4, 75MHz) S 165.82(C4), 155.89(C2)， 14L77(C6)， 95.28(C5)， 80.09(C2，)，77. 66(C6， )， 67. 88(C3， )， 66. 95(C5， )， 61. 16 (CH20H); HRMS-ESI (m/z): OiuN304分子量(M+Na+)计算值，250.0804; 实测值，250.0804。
权利要求
1、一种L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物，其特征在于，结构式为其中B为为胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶或带有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶中的一种，X＝O，S，N中任意一种元素。
2、 根据权利要求l所述的六圆环糖基L-核苷衍生物，其特征是，所述衍生 物，构型为L型，两个手性中心均为S型。
3、 一种如权利要求1所述的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征是，包括如下步骤① L-核苷的制备L-核糖首先制备四乙酰核-L-糖或1'-乙酰-2， ， 3，， 5，-三苯甲酰L-核糖，然后与碱基縮合，在碱性条件下脱除乙酰基或苯甲酰基，制备所需的L-核苷；② L-核苷的选择性保护，在核苷的5'-羟基保护引入选择性伯羟基保护基；③ L-核苷的氧化还原，将②所得的5'-羟基保护的L-核苷用高碘酸钠氧化 开环，然后用硼氢化钠还原得到相应的2' ， 3' —开环化合物； L-核苷的活化2' ， 3' —开环的L-核苷与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或 氯化亚砜和咪唑反应，在2' ， 3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；⑤ 亲核试剂进攻④中被活化的核苷2， ， 3'位，形成l， 4-氧，杂环己烷核 糖基L-核苷类似物；⑥ 在⑤所得的L-构型六元杂环糖基尿嘧啶核苷衍生物4-位羰基烯醇化被取 代的磺酰氯或三氯化磷、氯化氧磷活化，然后加入浓氨水取代形成氨基，制备 L-构型六元杂环糖基胞嘧啶核苷衍生物；⑦ 在⑤和⑥所得核苷类似物脱保护。
4、 根据权利要求3所述的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物的制备方法， 其特征是，步骤②中，所述选择性伯羟基保护基，为叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯甲基、特戊酰基、苯甲酰基中一种。
5、 根据权利要求3所述的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物的制备方法， 其特征是，步骤⑤中，所述亲核试剂与活化的2' ，3' —开环核苷的摩尔比为 2 6: 1。
6、 根据权利要求3或5所述的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物的制备 方法，其特征是，步骤(D中，反应在1，4一二氧六环等极性非质子性溶剂中进行。
7、 根据权利要求3或5所述的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物的制备 方法，其特征是，步骤⑤中，反应温度为90 110'C。
8、 根据权利要求3或5所述的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物的制备 方法，其特征是，步骤⑤中，反应时间为8 12小时。
全文摘要
本发明公开了一种L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物及其制备方法，属于医药化工技术领域。本发明化合物结构如下式，其中B为胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶或带有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶等碱基中的一种，该化合物是以核糖核苷、碱基修饰过的核糖核苷或碱基改造的核糖基的核苷类似物为起始原料，通过氧化还原形成2’，3’-无环核苷，并进一步将2’，3’活化后引入杂原子，得到以羟甲基-1，4-氧，杂环己烷为糖基的新型L-核苷化合物。本发明方法原料易得，操作简便，收率稳定，六圆环糖基L-核苷衍生物可以作为潜在的抗病毒化合物和抗肿瘤化合物。
文档编号C07D405/00GK101148446SQ20071004768
公开日2008年3月26日 申请日期2007年11月1日 优先权日2007年11月1日
发明者磊 傅, 旭 冉, 张健存, 燕 邹, 尧 陈, 顾中怡 申请人:上海交通大学