专利名称：一种胸腺嘧啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及制药领域，尤其是涉及一种胸腺嘧啶的合成方法。
背景技术：
胸腺喃唳(Thymine)是遗传物质的重要组成分,是合成抗艾滋病药物叠氮胸苷、去羟肌苷及有关药物的关键中间体，也是合成抗肿瘤、抗病毒物β_胸苷的起始原料。由于其合成药物独特治疗功效，市场前景看好，因此廉价且适于工业生产的合成工艺尤为重要。胸腺嘧啶合成方法，文献报道有以下几种:1)( J Am Chem Soc，1933，55(4):1733.)以α-甲基氰乙酸为原料在醋酐溶液中与尿素缩合，再经钼催化氢化环合制得胸腺嘧啶；
2)(J Am Chem Soc, 1946,68 (5):912.)β-甲基苹果酸与尿素在发烟硫酸催化作用下反应制得胸腺嘧啶，收率为50% ；3) (JP24383，1963-11-15)乙氧亚甲基丙腈与尿素在浓盐酸催化下环合制得胸腺嘧啶，收率为25% ;4)(中国现代应用化学杂志，2001，18 (5):369-370.)以α，二溴甲基丙酰氯为原料与尿素缩合，再在甲醇钠作用下环合制得，收率为55%;5)(中国医药工业杂志，1999,30 (7):325.)以甲酸乙酯和丙酸乙酯为原料，在酸催化下与尿素缩合，甲醇钠作用下环合制得胸腺嘧啶，收率约为47%。上述反应路线大多存在原料难得、原材料昂贵、反应条件较苛刻，污染严重等缺点。尤其是与尿素环合的中间体a-甲基氰乙酸、乙氧亚甲基丙腈、甲基苹果酸、α，β - 二溴甲基丙酰氯等的制备工艺复杂，处理难度大，增大了工业化生产成本。
发明内容
本发明提供了一种胸腺嘧啶的合成方法，具有工艺难度低，成本低，污染小的特点。`为实现上述的发明目的，本发明采取的实施方式如下:—种胸腺嘧啶的合成方法，其特征在于包括以下步骤:I)环氧化反应将甲基丙烯酸甲酯溶于甲醇中，加入30%的氧化剂，用氢氧化钠溶液调节pH至
8.9 9.1，维持0°C 10°C的反应温度，反应2h 20h，反应液浓缩除去溶剂，无水硫酸镁干燥，得2，3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗产物；甲基丙烯酸甲酯:甲醇:30%的氧化剂=Ig:10ml:3ml;2)环合反应2，3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗产物与尿素一并投入无水乙醇中，搅拌升温至乙醇回流，加入2，3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯重量1%的对甲苯磺酸，维持回流反应Ih 3h,然后降温至65°C，加入3倍重量的30%甲醇钠的甲醇溶液，维持回流反应Ih 3h，将反应液浓缩蒸除溶剂，然后加入25%的盐酸酸解，析出白色粉末状固体，即为目标产物胸腺嘧啶；2，3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗产物:尿素:无水乙醇=lg:2g: 10ml。
优选的，所述的氧化剂为双氧水、过硫酸氢钾和过氧酸中的任意一种。优选的，所述的过氧酸为间氯过氧苯甲酸。上述的步骤2)中，甲醇作为反应溶剂，使反应能够在均一相下进行，该溶剂也可用
乙醇代替。即为:2，3_环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗产物与尿素一并投入无水乙醇中，搅拌升温至乙醇回流，加入2，3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯重量1%的对甲苯磺酸，维持回流反应Ih 3h，然后降温至65°C，加入3倍重量的30%甲醇钠的乙醇溶液，维持回流反应Ih 3h，将反应液浓缩蒸除溶剂，然后加入25%的盐酸酸解，析出白色粉末状固体，即为目标产物胸腺喃唳；2，3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗产物:尿素:无水乙醇=lg:2g: 10ml。步骤I)中，30%的氧化剂用作环氧化反应的氧化剂,反应条件温和,成本低，收率高。步骤2)中，对甲苯磺酸和甲醇钠作为环合反应试剂，用来打开环氧键和进行酯的胺解。本发明涉及化学反应的反应式为:
权利要求
1.一种胸腺嘧啶的合成方法，其特征在于包括以下步骤: .1)环氧化反应 将甲基丙烯酸甲酯溶于甲醇中，加入30%的氧化剂，用氢氧化钠溶液调节pH至8.9 .9.1，维持(TC 10°C的反应温度，反应2h 20h，反应液浓缩除去溶剂，无水硫酸镁干燥，得.2，3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗产物； 甲基丙烯酸甲酯:甲醇:30%的氧化剂=Ig:10ml:3ml; .2)环合反应 .2，3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗产物与尿素一并投入无水乙醇中，搅拌升温至乙醇回流，加入2，3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯重量1%的对甲苯磺酸，维持回流反应Ih 3h,然后降温至65°C，加入3倍重量的30%甲醇钠的甲醇溶液，维持回流反应Ih 3h，将反应液浓缩蒸除溶剂，然后加入25%的盐酸酸解，析出白色粉末状固体，即为目标产物胸腺嘧P ;2，3_环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗产物:尿素:无水乙醇=lg:2g: 10ml。
2.根据权利要求1所述的胸腺嘧啶的合成方法，其特征在于:所述的氧化剂为双氧水、过硫酸氢钾和过氧酸中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的胸腺嘧啶的合成方法，其特征在于:所述的过氧酸为间氯过氧苯甲酸。
4.根据权利要求1所述的胸腺嘧啶的合成方法，其特征在于:所述的步骤2)为2，3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗产物与尿素一并投入无水乙醇中，搅拌升温至乙醇回流，加入.2，3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯重 量1%的对甲苯磺酸，维持回流反应Ih 3h，然后降温至65°C，加入3倍重量的30%甲醇钠的乙醇溶液，维持回流反应Ih 3h，将反应液浓缩蒸除溶剂，然后加入25%的盐酸酸解，析出白色粉末状固体，即为目标产物胸腺嘧啶；2，3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗产物:尿素:无水乙醇=lg:2g:10ml。
全文摘要
本发明属于制药领域，涉及一种胸腺嘧啶的合成方法。其步骤包括1)环氧化反应将甲基丙烯酸甲酯溶于甲醇中，加入氧化剂，反应后得2,3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗产物；2)将2,3-环氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗产物与尿素一并投入无水乙醇中，加入对甲苯磺酸，加入30%甲醇钠的甲醇或乙醇溶液，浓缩蒸除溶剂，然后加入25%的盐酸酸解，析出白色粉末状固体，即为目标产物胸腺嘧啶。本发明提供的胸腺嘧啶的合成方法，具有工艺难度低，成本低，污染小的特点。
文档编号C07D239/54GK103232399SQ201310178440
公开日2013年8月7日 申请日期2013年5月15日 优先权日2013年5月15日
发明者多文彬 申请人:天津聚德科技有限公司