专利名称：N-7 取代的嘌呤和吡唑并嘧啶化合物、组合物和使用方法
N-7取代的嘌呤和吡唑并嘧啶化合物、组合物和使用方法
背景技术：
雷帕霉素的哺乳动物祀标(mammaliantarget of rapamycin, mTOR)是 289kDa 丝氨酸/苏氨酸激酶，其被认为是磷酸肌醇-3-激酶样激酶(PIKK)家族的成员，这是因为其含有这样的羧基末端激酶结构域，所述羧基末端激酶结构域与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)脂质激酶的催化结构域具有显著的序列同源性。除在C末端的催化结构域外，mTOR激酶也含有FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)结构域、邻近C末端的推定阻遏结构域、在N末端连续重复多达20次的HEAT基序及FRAP-ATM-TRRAP (FAT)和FAT C-末端结构域。参见Huang andHoughton, Current Opinion in Pharmacology, 2003，3，371-377。在该文献中，mTOR 激酶也称为FRAP(FKBP12和雷帕霉素相关蛋白)、RAFT1 (雷帕霉素和FKBP12靶标I) ,RAPTl (雷帕霉素靶标I)。
mTOR激酶可通过生长因子经由PI3K_Akt途径来活化或通过细胞应激例如缺乏营养或缺氧来活化。mTOR激酶的活化被认为经由多种细胞功能(包括翻译、转录、mRNA周转(turnover)、蛋白质稳定性、肌动蛋白细胞骨架重组和自曬)而在调节细胞生长和细胞存活中发挥核心作用。有关mTOR细胞信号传导生物学和调节mTOR信号传导相互作用的潜在治疗作用的详细综述参见Sabatini，D.M. and Guertin, D. A. (2005)An Expanding Role for mTORin Cancer TRENDS in Molecular Medicine，11，353-361 ;Chiang, G. C. and Abraham, R. T. (2007)Targeting the mTOR signaling network incancer TRENDS13，433-442 ;Jacinto and Hall(2005)Tor signaling in bugs, brain andbrawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology，4，117-126 ;和 Sabatini，D. M. andGuertin,D. A. (2007)Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell，12，9-22。研究mTOR激酶生物学的研究人员已发现mTOR细胞信号传导的失调和多种疾病之间的病理学关联，所述疾病包括免疫性障碍、癌症、代谢性疾病、心血管疾病和神经障碍。例如，有证据表明，位于mTOR激酶上游的PI3K-AKT信号传导途径在癌症细胞中常常被过度活化，这随后使下游靶标如mTOR激酶过度活化。更具体地，在不同人类肿瘤中突变的PI3K-AKT途径组成包括生长因子受体的活化突变及PI3K和AKT的扩增和过度表达。另外，有证据表明，多种肿瘤类型(包括成胶质细胞瘤、肝细胞癌、肺癌、黑素瘤、子宫内膜癌和前列腺癌)包含PI3K-AKT途径负调节剂的功能丧失突变[例如在染色体10上删除磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)及结节性硬化复合物(TSC1/TSC2)]，这也导致mTOR激酶的过度活性信号传导。上述内容表明，mTOR激酶抑制剂可有效用于治疗至少部分由mTOR激酶信号传导的过度活性所引起的疾病。mTOR激酶以两种在物理和功能上不同的信号传导复合物形式(即mTORCl和mT0RC2)存在。mTORCl也称为〃mT0R-Raptor复合物〃或〃对雷帕霉素敏感的复合物〃，这是因为其与小分子抑制剂雷帕霉素结合且被小分子抑制剂雷帕霉素所抑制。mTORCl通过蛋白质mTOR、Raptor和mLST8的存在来定义。雷帕霉素本身是大环内酯且是第一种被发现的mTOR激酶小分子抑制剂。为了具有生物学活性，雷帕霉素与mTOR和FKBP12 (其是统称为免疫亲和素(immunophilin)的胞衆结合蛋白)形成四元复合物。雷帕霉素用于诱导mTOR和FKBP12的二聚化。雷帕霉素-FKBP12复合物的形成导致功能的获得，这是因为该复合物与mTOR直接结合且抑制mTOR的功能。最近发现的另一种mTORC复合物即mT0RC2以蛋白质mTOR、Rictor> Protor-I、mLST8和mSINl的存在为特征。mT0RC2也称为〃mTOR-Rictor复合物〃或〃对雷帕霉素不敏感的复合物"，这是因为其不与雷帕霉素结合。这两种mTOR复合物在影响细胞生长、增殖和存活的细胞内信号传导途径中发挥重要作用。例如，mTORCl的下游靶标蛋白包括核糖体S6激酶(例如S6K1、S6K2)和真核起始因子4E结合蛋白(4E-BP1)，它们是细胞中蛋白质翻译的关键调节剂。另外，mT0RC2负责AKT(S473)的磷酸化；且研究已表明，由AKT的过度活化所引起的不受控制的细胞增殖是几种癌症类型的标志。目前，几种雷帕霉素类似物处于针对癌症的临床开发中(例如Wyeth的CCI-779、Novartis的RADOOl和Ariad Pharmaceuticals的AP23573)。令人感兴趣的是，临床数据表明，雷帕霉素类似物似乎对一些癌症类型(例如外套细胞淋巴瘤、子宫内膜癌和肾细胞癌)是有效的。不被雷帕霉素或其类似物所抑制的另一种mTOR蛋白质复合物(mT0RC2)的发现表明，雷帕霉素对mTOR的抑制是不完全的且可在催化性ATP结合位点抑制mTORCl和mT0RC2两者的直接mTOR激酶抑制剂与雷帕霉素及其类似物相比应该是更有效的且具有更宽的抗肿瘤活性。最近，小分子mTOR抑制剂已披露在以下专利文献中0SIPharmaceuticalsInc.的美国专利申请 11/599，663 和 11/657，156 ；Kudos Pharmacuticals 的国际申请 W0/2008/023161 和 TO/2006/090169 ；AstraZeneca 的国际申请 W0/2008/032060、W0/2008/032086, W0/2008032033, W0/2008/032028、W0/2008/032036, W0/2008/032089,TO/2008/032072、W0/2008/031091 ；ffyeth 的国际公开 TO/2008/116129 和美国专利申请12/276，459。美国临时申请61/085，309披露了具有mTOR活性的一类N-杂环稠合的嘧啶化合物。鉴于对mTOR信号传导在疾病(例如癌症)中的作用的不断认知，需要可用于治疗其中观察到异常mTOR活性的疾病(例如癌症)的mTOR (包括mTORCl和mT0RC2)的小分子抑制剂。另外，需要作用于mTOR信号传导途径上游或下游的相关酶(例如PI3K、AKT)的小分子抑制剂。
发明内容
在一方面，本发明提供了式I的化合物
权利要求
1 式I的化合物
2.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式
3.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式I-B
4.权利要求I至3中任一项的化合物，其中R3选自吗啉-4-基、3，4-二氢-2H-吡喃-4-基、3，6- 二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、I, 4-氧氮杂环庚烷_4_基、2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. I]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂二环[3. 2. I]羊-8-基、哌唳-I-基和8-氧杂-3-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基，其中所述R3基团取代有0至3个选自下述的Re3 取代基_C (0) ORg, -C (0) NRgR\ _NRgRh、-ORg, _SRg、-S (0) 、-S (0) Ri、-Ri、卤素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN和-N3，其中Rg和Rh各自独立选自氢、C1^6烷基、C1^卤代烷基、C1^6杂烷基、C2_6烯基和C3_6环烷基，其中任选地，Rg和Rh与它们各自连接的氮原子一起组合形成包含I至2个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元杂环基环，且Ri选自C^6烷基、CV6卤代烷基、C2_6烯基、C3_6环烷基；且如果R3为单环杂环烷基环，则与R3的同一原子连接的任意两个Rk3基团任选组合形成包含作为环原子的I至2个选自N、O和S的原子的3-至7-元碳环或者3-至7-元杂环基环。
5.权利要求I至4中任ー项的化合物，其中R3为取代有O至2个选自-NRgRh、-0Rg和Ri的Rk3取代基，且当R3为单环杂环烷基环时，则与R3的同一原子连接的任意两个Rk3基团任选组合形成包含作为环原子的I至2个选自N、O和S的原子的3-至7-元碳环或者3-至7-元杂环基环。
6.权利要求I至5中任ー项的化合物，其中R3选自吗啉-4-基、3(R)-甲基-吗啉-4-基、3 (S)-甲基-吗啉-4-基、3 (R)-こ基-吗啉-4-基、3 (S)-こ基-吗啉_4_基、3(R)-异丙基-吗啉-4-基、3⑶-异丙基-吗啉-4-基、3，3- ニ甲基-吗啉-4-基、3，4- ニ氢-2H-吡喃-4-基、3，6- ニ氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1，4-氧氮杂环庚烧~4~基、喊唳-I-基、2_氧杂-5-氣杂ニ环[2. 2. I]庚_5_基、3-氧杂-8-氣杂ニ环[3. 2. I]羊-8-基、4_甲氧基-喊唳-I-基和8_氧杂-3-氣杂ニ环[3. 2. I]羊-3-基。
7.权利要求I至6中任ー项的化合物，其中D选自-NR4C(O) NR5R6、-NR5R6、-C (O)NR5R6、-NR4C (=N-CN) NR5R6、-NR4C (O) R5、-NR4C (O) OR5、-NR4S (O) 2NR5R6 和-NR4S (O) 2R5。
8.权利要求I至7中任ー项的化合物，其中D为-NR4C(O)NR5R6或者-NR5R6,其中R4为氢，R5和R6各自独立为选自下述的任选取代的基团氢、CV6烷基、C1^6杂烷基、C1^6卤代烷基、C3_7环烷基、C2_7杂环烷基、C6,芳基和C^9杂芳基，且当与同一氮原子连接吋，R5和R6任选组合形成包含作为环原子的I至3个选自N、O和S的杂原子且取代有O至3个Rd取代基的5-至7-元杂环基环或者5-至9-元杂芳基环。
9.权利要求I至8中任ー项的化合物，其中D为-NR5R6,其中R5为氢或者(^_3烷基，且R6为任选取代的C6,芳基、CV9杂芳基或者C3_7杂环烷基。
10.权利要求I至9中任ー项的化合物，其中D为-NR5R6,其中R5为氢或者(^_3烷基，且R6为选自下述的任选取代的C3_7杂环烷基 和H.其中与c3_7杂环烷基环中的一个或者多个氮环原子或者碳环原子连接的氢原子任选取代有选自下述的Rd取代基F、Cl、Br、I、-NRjRk、-ORj和Rs。
11.权利要求I至10中任一项的化合物，其中D选自
12.权利要求I至8中任一项的化合物，其中D为-NR5R6,其中R5和R6组合形成选自下述的任选取代的5-元杂芳基环吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基。
13.权利要求I至8中任一项的化合物，其中D为-NR4C(O)NR5R6,其中R4为氢；R5和R6各自独立为选自下述的任选取代的基团氧、Cu烧基、Cu齒代烧基、Ci_6杂烧基、C3_7环烧基、C3_7杂环烷基、5-至6-元杂芳基和任选取代的苯基。
14.权利要求13的化合物，其中R5和R6中的一个为氢。
15.权利要求13至14中任一项的化合物，其中R4和R5各自为氢且R6为选自C^6烷基和Cu卤代烷基的任选取代的基团。
16.权利要求13至15中任一项的化合物，其中R6选自
17.权利要求13至16中任一项的化合物，其中R6为乙基.
18.权利要求13的化合物,其中R4为氢且R5为氢或者CV3烧基,且R6为选自下述的任选取代的基团任选取代的异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、I, 2，3-噁二唑-4-基、I，2，3-噁二唑-5-基、I，3，4-噁二唑-2-基、I，3，4-噁二唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基和苯基。
19.权利要求18的化合物，其中R6独立取代有O至3个选自下述的取代基F、Cl、Br、I、-CN、-NR」Rk 和-ORj。
20.权利要求18至19中任ー项的化合物，其中R6选自
21.权利要求18的化合物，其中R6选自
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R1选自氢、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6杂烷基、苯基、5-至6-元杂芳基、3-至7-元杂环烷基、3-至7-元环烷基，其中R1取代有 O 至 5 个选自下述的 Rei 取代基卤素、F、Cl、Br、I、_NRaRb、-SRa、-ORa、-C(O)ORa' -C(O)NRaRb、-C (O) Ra、-NRaC (O) Rb、-OC (O) Rc、-NRaC (O) NRaRb、-OC (O) NRaRb、-NRaS (O) 2NRaRb、-S (O) 2Ra、-S (O) 2NRaRb、-Rc、-NO2, -N3, =0、-CN、Rc\-X1-NRaRb, -X1-SRa' -X1-ORa' -X1-C (O) 0Ra、-X1-C (O)NRaRb、-X1-C (O) Ra、-X1-NRaC (O) Rb、-X1-OC (O) Ra、-X1-NRaC (O) NRaRb、-X1-OC (O) NRaRb、-X1-NRaS (0) 2NRaR\-X1-S (O) 2Ra、-X1-S (O) JRaR1^-X1-NO2'-X1-N3'-X1-CN 和 X1-Rcl ;其中 Ra 和 Rb 各自独立选自氢、Cu烷基、Cu齒代烷基、Cu杂烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_7环烷基、c2_7杂环烷基、苯基和-(CH2)H-苯基，任选地，当与同一氮原子连接时，Ra和Rb组合形成包含I至2个选自N、0和S的杂原子的3-至6-元杂环基环|选自CV6烷基、C^6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、C2_7杂环烷基、苯基和-(CH2) !_4-苯基J1选自CV4亚烷基、C2_4亚烯基和C2_4亚炔基，且R。1选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑-2-基、喷哚-2-基、萘-I-基、萘-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基和呋喃-3-基，且其中 Rca 取代有 O 至 3 个选自下述的取代基F、Cl、Br、I、_NRaRb、_SRa、_0Ra、-S (O) 2R\ -S (O) 2NRaRb、-NO2, -N3, =0、-CN、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基和C^6杂烷基；且R2选自氢、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基和Cu杂烷基，且其中R2取代有选自下述的O至3个Rk2取代基卤素、F、Cl、Br、I、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C (O) ORd、-C (O) NRdRe、-C (0) Rd、-NRdC (0) Re、-OC (0) Rf、-NRdC (0)NRdRe、-OC (0) NRdRe、-NRdS (0) 2NRdR% -S (0) 2Rd、-S (0) 2NRdR% -Rf, -NO2、-N3、=0 和 _CN ;其中 Rd和Re各自独立选自氢、C1^6烷基、C1^6卤代烷基、C1^6杂烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、C2_7杂环烷基、苯基和-(CH2)H-苯基，任选地，当与同一氮原子连接时，Rd和K组合形成包含I至2个选自N、0和S的杂原子的3-至6-元杂环基环；且Rf选自CV6烷基、C^6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、C2_7杂环烷基、苯基和-(CH2) !_4-苯基。
23.权利要求1-22中任ー项的化合物，其中R1选自氢、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6杂烷基，其中R1取代有O至5个选自下述的Rki取代基卤素、F、Cl、Br、I、-NRaRb、-SRa、-ORa、-C(0)0Ra、-C(O) NRaRb, _C(0)Ra、_NRaC(0)Rb、-OC(O) R\ -NRaC (O)NRaRb、-OC (O) NRaRb、-NRaS (O) 2NRaRb、-S (O) 2Ra、-S (O) 2NRaRb、-Rc、-NO2、-N3、=0 - CN 和 X1-Rcl ；且R2选自氢、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^6杂烷基且取代有O至3个Rk2取代基。
24.权利要求1-23中任ー项的化合物，其中R1选自氢、甲基、こ基、丙基、异丙基、2-羟基丙-2-基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、ニ甲基氨基甲基和己基。
25.权利要求1-22中任ー项的化合物，其中R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷-I-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-I-基、吡咯烷-2-基、批咯烷-3-基、哌啶-I-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基、氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基、氧杂环庚烷-4-基、苯基、吡咯-2-基、批咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、噻唑-4-基、咪唑-I-基、咪唑-4-基、吡啶-2-基、批啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-I-基、嘧啶-2-基、嘧啶-3-基、吡嗪-2-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基和三嗪-2-基，其中R1取代有O至3个Rki取代基；且R2选自氢、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6杂烷基且取代有O至3个Rk2取代基。
26.权利要求1-25中任ー项的化合物，其中R1选自
27.权利要求1-25中任ー项的化合物，其中R1选自
28.权利要求1-27中任一项的化合物，其中R2选自氢、
29.权利要求1-28中任ー项的化合物，其中R2选自氢、甲基、こ基、丙基、异丙基、环丙基甲基和甲氧基こ基。
30.权利要求I的化合物，其中所述化合物选自1-こ基-3-(4-(7-甲基-6-吗啉代-7H-嘌呤-2-基)苯基)脲；⑶-I-こ基-3- (4- (7-甲基-6- (3-甲基吗啉代)-7H-嘌呤-2-基)苯基)脲；(R)-I-こ基-3-(4-(7-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-7H-嘌呤-2-基)苯基)脲；(S)-I-こ基-3-(4-(6-(3-こ基吗啉代)-7-甲基-7H-嘌呤-2-基)苯基)脲；I-こ基-3-(4-(7-甲基-6-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-7H-嘌呤-2-基)苯基)脲；(S)-I- Δ基-3-(4-(7- Δ基-6-(3-甲基吗啉代)_7H_嘌呤-2-基)苯基)脲；(S)-I-(4-(8-丁基-7-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-7H-嘌呤-2-基)苯基)-3-こ基脲；(S)-I-こ基-3- (4- (8- (2-羟基丙-2-基)-7-甲基-6- (3-甲基吗啉代)-7H-嘌呤-2-基)苯基)脲；I- (4- (7- ((IS, 4S) -2-氧杂-5-氮杂ニ环[2. 2. I]庚-5-基)-1-甲基-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-こ基脲；(S)-I-こ基-3-(4-(ト甲基-7-(3-甲基吗啉代)-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；(S)-I-こ基-3-(4-(7-(3-こ基吗啉代)-1-甲基-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)月尿；(S)-I-こ基-3-(4-(7-(3-こ基吗啉代)-1，3-ニ甲基-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；(S)-I-(4-(I-甲基-7-(3-甲基吗啉代)-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲；和⑶-I- (4-(1-甲基-7- (3-甲基吗啉代)-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)こ基)脲。
31.药物组合物，包含权利要求I至30中任ー项的化合物以及药用稀释剂、载体或者赋形剂。
32.在哺乳动物中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求I至30中任ー项的化合物，其中所述癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肝癌、淋巴性障碍、肉瘤、结肠直肠癌、直肠癌和白血病。
33.权利要求32的方法，其中将权利要求I至30中任ー项的化合物与其它化学治疗剂联合给药。
34.权利要求32的方法，其中所述哺乳动物是人类。
35.权利要求I至30中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
36.权利要求I至30中任一项的化合物，用于治疗癌症。
37.如本申请上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、A1、A2、A3、A4、Y1和Y2和D具有本申请所述的含义。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物及其治疗用途。
文档编号C07D487/04GK102712642SQ201080061251
公开日2012年10月3日 申请日期2010年11月10日 优先权日2009年11月12日
发明者J.P.利西卡托斯, K.D.罗巴格, W.李, Z.裴 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司