专利名称：一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法。
背景技术：
核苷及类似物在生命过程中起着重要的作用，例如其介入细胞分裂、病毒复制 等。因此核苷及其类似物可以作为药物来介入这些过程，从而达到抗病毒、抗肿瘤的目的 [(a)Otova, B. ； Hrdy, J. ；Votruba, I. ； Holy, A. Anticancer Res. 2009,29,1295. (b)De Clercq, E. Med. Res. Rev. 2009，29，571.]。目前临床上使用的抗肿瘤药物有5-F-2’ -脱氧尿苷等；抗病毒药物特别 是抗 HIV 病毒的药物种类繁多如AZT(3，-azido-3，-deoxythymidine)、ddC(2', 3，-dideoxycytidine)、ddK2，，3，-dideoxyinosine)等。还有一些核苷类似物因其表现 出很好的抗肿瘤、抗病毒活性而正处于一期、二期或三期临床研究中。正是由于核苷及其类似物具有很好的药用前景，其化学合成一直以来是有机化 学研究的热点。现在最常被人们采用的方法是VorbrUggen方法[(a) Vorbruggen，H.； Ruh-Pohlenz，C. Org. React. 2000，55，1 ； (b)Vorbruggen,H. Acc. Chem. Res. 1995，28，509.]。 该方法所用的糖基给体是乙酰基给体，促进剂体系是1. O 4. O当量的强路易斯酸SnCl4或 TMSOTf。反应条件也比较剧烈，一般为1，2-二氯乙烷或乙腈回流。为探寻环保、高效的核苷及类似物合成方法，目前在0-糖苷合成中经常被采 用的给体及促进体系也被移植到了核苷及类似物合成之中。如糖基氯苷、溴苷[(a) Kazimierczuk, Z. ；Cottam, H. B. ；Revankar, G. R. ；Robins, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106,6379. (b)Hilbert, G. Ε. Johnson, Τ. B. J. Am. Chem. Soc. 1930, 52,4489. ] ；Schmidt 给 体[(a) Chanteloup, L. ； Thuong, N. T. Tetrahedron Lett. 1994，35，877. (b)Shohda，K-I.； ffada, Τ. ；Sekine, Μ. Nucleosides & Nucleotides 1998,17,2199. (c)Stauffer, C. S.； Datta, A. J. Org. Chem. 2008，73，4166.]；磷酸酯给体[Hashimoto，S-I. ；Inagaki, J.； Sakamoto, H. ；Sano, Α. ；Nakajima, Μ· Heterocycles 1997,46, 215.]；硫苷给体[Knapp, S.； Shieh, ff-C. Tetrahedron Lett. 1991,32,3627.]；正戊烯基给体[Chapeau，M. C. ；Marnett, L. J. J. Org. Chem. 1993，58，7258.]及 1，2 环氧给体[Chow，K. ；Danishefsky, S. J. Org. Chem. 1990，55，4211.]等都曾被尝试用于核苷及类似物的合成，但为得到较高的合成产率， 以上的给体均需要当量(1.0 3. O当量)促进剂以及苛刻的反应条件(加热回流等)。这 显然与绿色化学及可持续发展要求相违背。虽然我们近期将三氟乙酰亚胺酯给体应用于嘧啶类核苷类似物的合成，并取得了 很好的效果糖苷化反应可以在催化量的路易斯酸的催化下进行，并且反应的温度可以是但当我们将给类给体应用于嘌呤类核苷的合成时， 糖苷化反应体系比较复杂，因此不能应用于嘌呤类核苷的合成。
权利要求
其中，R1是全保护的β-D-葡萄糖基、全保护的α-D-葡萄糖基、全保护的β-D-半 乳糖基、全保护的α-D-半乳糖基、全保护的β-D-甘露糖基、全保护的α-D-甘露糖基、 全保护的β-D-木糖基、全保护的α-D-木糖基、全保护的i3-D_2-氨基葡萄糖基、全保护 的a-D-2-氨基葡萄糖基、全保护的α-L-鼠李糖基、全保护的β _L_鼠李糖基、全保护的 α-D-核糖基、全保护的β-D-核糖基、全保护的α-L-核糖基、全保护的β _L_核糖基、 全保护的α-D-阿拉伯糖基、全保护的β-D-阿拉伯糖基、全保护的α-L-阿拉伯糖基、全 保护的β-L-阿拉伯糖基、全保护的α-L-岩藻糖基、全保护的β-L-岩藻糖基、全保护的 β-D-葡萄糖醛酸基、全保护的α-D-葡萄糖醛酸基、全保护的β-D-半乳糖醛酸基、或者全 保护的α -D-半乳糖醛酸基；其中糖上的保护基为乙酰基、苯甲酰基或苄基；R2表示未取代、单取代或二取代，R2为H、F、Cl、Br、I、氨基、取代的氨基、N3、胍基、CN、 C1-C8的饱和烷基、C1-C8环烷基、C1-C8烯基和C1-C8炔基中的一种或多种；取代的氨基中的 取代基为乙酰基、苯甲酰基、苄基、Boc, Cbz、三氟乙酰基和三氯乙酰基的一种或多种，取代 形式为单取代或双取代；R3为OH或-NR’ R”，其中R和R”独立的为H或本领域常用的氨基的保护基； R4为嘌呤环上的6位取代基，R4为H、羟基、F、Cl、Br、I或-NRaRb ；其中-NRaRb中，1^和 Rb独立的为H或本领域常用的氨基的保护基；R5为嘌呤环上的2位取代基，R5为H、羟基、F、Cl、Br、I或-NReRd，其中-NRcRd中，Rc和 Rd独立的为H或本领域常用的氨基的保护基；R6表示未取代、单取代、二取代、三取代或四取代，&为H、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫 基、二甲氨基、二乙氨基、N3、CN、N02基、三氟甲基和三氯甲基中的一种或多种；
1. 一种式1所示的嘧啶类核苷化合物或式2所示的嘌呤类核苷化合物的制备方法，其 特征在于包含下列步骤将化合物3和化合物4进行糖苷化反应，即可制得嘧啶类核苷化合物1 ；或者，将化合物3和化合物5进行糖苷化反应，即可制得嘌呤类核苷化合物2 ；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于当R’和R”独立的为本领域常用的氨基的保护基时，所述的保护基乙酰基、苯甲酰基、 叔丁氧羰基、三氯乙氧基羰基、苄基或三苯甲基；和/或当Ra和Rb独立的为本领域常用的氨基的保护基时，所述的保护基为乙酰基、苯 甲酰基、叔丁氧羰基、三氯乙氧基羰基、苄基或三苯甲基；和/或当Re和Rd独立的为本领域常用的氨基的保护基时，所述的保护基为乙酰基、苯 甲酰基、叔丁氧羰基、三氯乙氧基羰基、苄基或三苯甲基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的制备嘧啶类核苷化合物1的糖 苷化反应包含下列步骤有机溶剂中，惰性气体保护下，在硅基化试剂和亲炔基路易斯酸的 作用下，将化合物3和4进行糖苷化反应，即可；所述的制备嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应包含下列步骤有机溶剂中，惰性气体 保护下，在亲炔基的路易斯酸的作用下，将化合物3和5进行糖苷化反应，即可。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的制备嘧啶类核苷化合物1的糖 苷化反应包含下列步骤将化合物3和4溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下，向体系中滴 加硅基化试剂，搅拌直到体系变澄清后，迅速加入亲炔基路易斯酸，然后立刻将反应体系密 封，搅拌直到反应完全为止。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述的制备嘧啶类核苷化合物1或 嘌呤类核苷化合物2的反应中的有机溶剂为干燥的二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷和乙腈中的 一种或多种。
6.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述的硅基化试剂为HMDS、BSA或 BSTFA,结构如下所示；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的硅基化试剂的用量为化合物4 的摩尔量的2 6倍。
8.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述的制备嘧啶类核苷化合物1或 嘌呤类核苷化合物2的反应中的亲炔基路易斯酸为AuCl、AuCl3、AuLOTf、AuLNTf、HgOTf和 PtCl2中的一种或多种，其中，L为本领域常规的膦配体。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的膦配体为三丁基膦、三乙基膦、 三苯基膦或三金刚烷基膦。
10.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于在所述的制备嘧啶类核苷化合物 1的糖苷化反应中，所述的亲炔基路易斯酸的用量为化合物3的摩尔量的0. 001 1倍；在所述的制备嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应中，所述的亲炔基路易斯酸的用量为 化合物3的摩尔量的0. 001 1倍。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于在所述的制备嘧啶类核苷化合物1 的糖苷化反应中，所述的亲炔基路易斯酸的用量为化合物3的0. 2倍；
12.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述的制备嘧啶类核苷化合物1 或嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应的温度为0 80°C ；所述的制备嘧啶类核苷化合物1 的糖苷化反应的时间为M 72小时；所述的制备嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应的时 间为3 24小时。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述的制备嘧啶类核苷化合物1或 嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应的温度为30°C。
14.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述的制备嘌呤类核苷化合物2 的糖苷化反应在干燥剂的存在下进行，干燥剂的用量为化合物3的摩尔量的1. 0 4. 0倍。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于所述的干燥剂为3人分子筛、4人分子 筛、5 A分子筛、酸洗的3入分子筛、酸洗的4 A分子筛、酸洗的5 A分子筛、无水硫酸钠、无水 硫酸钙、无水硫酸铜和无水硫酸镁中的一种或多种；干燥剂的用量为化合物3的摩尔量为 2. 0 倍。
16.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述的化合物3由下列方法制得 将化合物R1OH和化合物6进行酯化反应，即可；其中，各基团的定义均同权利要求1或2所述。
全文摘要
本发明公开了一种式1所示的嘧啶类核苷化合物或式2所示的嘌呤类核苷化合物的制备方法，其包含下列步骤将化合物3和化合物4进行糖苷化反应，即可制得嘧啶类核苷化合物1；或者，将化合物3和化合物5进行糖苷化反应，即可制得嘌呤类核苷化合物2。本发明的制备方法可适用于制备多种类型的核苷化合物，且反应条件温和，绿色环保，产物的产率和纯度均较高。
文档编号C07H19/067GK102127135SQ201010612698
公开日2011年7月20日 申请日期2010年12月24日 优先权日2010年12月24日
发明者俞飚, 孙建松, 张庆举, 李瑶 申请人:中国科学院上海有机化学研究所