专利名称：水杨醛西佛碱过渡金属配合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别是一类水杨醛西佛碱过渡金属配合物和在糖尿病药物 中潜在应用的一种水杨醛西佛碱过渡金属配合物及制备方法。
背景技术：
糖尿病是一种严重危害人类健康的代谢性疾病，其发病的关键因素是胰岛素分泌 不足和胰岛素抵抗，临床表现为高血糖。病人若持续高血糖易引起一系列的并发症，如视网 膜病变、神经性病变、四肢无力、肾衰竭等，若持续的高血糖不能有效控制甚至还会引发高 渗性昏迷，抢救不及时可能会导致死亡。治疗糖尿病的新药不断上市，但迄今为止还没有一 种有效的根治药物，长期以来，治疗糖尿的药物侧重于控制病人空腹血糖，但近年来的研究 发现，糖尿病的发病过程往往先出现餐后高血糖，而后发展为糖尿病，即前者是后者的先期 征兆。糖尿病在临床上可分I型(IDDM)、II型(NIDDM)、妊娠糖尿病(GDM)和特异型 (DDM)等四类(IDF1997年分型方案)。其中II型糖尿病约占糖尿病发病总数的90%。因 此研究抗II型糖尿病的药物，改善患者的血糖控制、延缓或减少并发症具有重要意义。对 于II型糖尿病病人，餐后高血糖对机体的危害远远超过空腹高血糖，餐后高血糖不仅极易 诱发各种并发症，还会极大地提高糖尿病的死亡率，所以降低餐后血糖是预防糖尿病，减少 并发症和降低死亡率的重要措施之一。大量研究表明4-硝基苯-α -D-吡喃葡萄糖苷酶是饮食中碳水化合物经消化并最 终释放出葡萄糖的关键酶，是控制餐后血糖的关键酶，控制4-硝基苯-α -D-吡喃葡萄糖苷 酶的活性可以有效地控制病人餐后血糖的水平。食物中碳水化合物的主要成分是淀粉，在 唾液和胰α-淀粉酶作用下水解生成寡糖和蔗糖，而后寡糖、蔗糖和麦芽三糖等在小肠上 皮绒毛膜刷状缘上的4-硝基苯-α -D-吡喃葡萄糖苷酶作用下生成葡萄糖和果糖等单糖后 才能被吸收。正常人进食后，淀粉等都被糖苷酶水解而被机体吸收，糖尿病患者因代谢障碍 而导致血糖、血清、胰岛素和脂蛋白的浓度发生异常改变，控制这类病的合理方法是限制多 糖在消化道内分解和吸收，为此这就必须降低糖苷酶的活性。4-硝基苯-a -D-吡喃葡萄糖 苷酶抑制剂通过竞争性抑制4-硝基苯- a -D-吡喃葡萄糖苷酶的活性，可阻滞双糖水解成 单糖，延缓糖的吸收，使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。目前，4-硝基苯-a -D-吡喃葡 萄糖苷酶抑制剂已被第三次亚太地区糖尿病治疗药物指南推荐为II型糖尿患者降餐后血 糖的一线药物。4-硝基苯-α -D-吡喃葡萄糖苷酶是碳水化合物类食物在消化过程中的一种非常 重要的关键酶，对其加以调节，可以达到平衡餐后血糖的目的。食物中碳水化合物的主要成 分是淀粉，淀粉和其它多糖类成分在唾液和胰α -淀粉酶作用下水解生成寡糖和蔗糖，寡 糖、蔗糖、麦芽糖等在小肠上皮绒毛膜刷状缘上的4-硝基苯-α -D-吡喃葡萄糖苷酶作用下 生成葡萄糖和果糖等单糖后才能被吸收。正常人进食后，淀粉等都被糖苷酶水解而被机体 吸收，糖尿病患者因代谢障碍而导致血糖、血清、胰岛素和脂蛋白的浓度发生异常改变，控制这类病的合理方法是限制多糖在消化道内分解和吸收，为此可以在病人体内加入糖苷酶 抑制剂，降低糖苷酶的活性[李宪璀.海藻中4-硝基苯-α -D-吡喃葡萄糖苷酶抑制剂的 分离鉴定及其活性机理的研究.博士学位论文，中国科学院海洋研究所，2001年.]。4-硝 基苯-α -D-吡喃葡萄糖苷酶抑制剂通过竞争性抑制4-硝基苯-α -D-吡喃葡萄糖苷酶的 活性，可阻滞双糖水解成单糖，延缓糖的吸收，使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。一些金属如Cd、Cu、Si等是人体内必需的微量金属元素，为许多酶蛋白的活性 中心，在葡萄糖的代谢过程中起着重要的作用，虽然目前人们还不清楚它们在生物体系中 的作用机制，但其化合物的抗糖尿病、抗癌等药物活性已经引起研究者极大的兴趣。其中 研究较多的是钒的化合物，钒的无机盐和有机小分子配合物，这些化合物都有降糖作用且 有口服活性，有资料报道，以吡啶甲酸为配体的钒配合物已有一些成为潜在的糖尿病治 疗剂，近年来铜、锌的配合物作为降糖药物的研究也引起了广大科研工作者的关注，但这 些化合物存在脂溶性小，难以吸收，及对胃肠道刺激性大等缺点[(a)Kim，J. H. ；Cho, H.； Ryu, S. E ；Choi, Μ. U.，Effeets of metal ions on the activity of protein tyrosine PhosphataseVHR :Highly potent and reversible oxldativ inactivation by Cu2+ion. Arch. Biochem. Biophys. 2000, 382 (1) :72-80 ； (b) Samet, J. Μ. :Silbajoris, R. :Wu, W. D. Graves, L M. ， Tyrosine phosphatases as targets in metal-induced singaling in human airway epithelial celle. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999, 21 (3) :357-364.]。西佛碱是由伯胺与羰基化合物缩合具有C = N结构的一类化合物，水杨醛类西 佛碱中亚胺基上的氮原子及羟基的氧原子均具有孤对电子，赋予它良好的配位性能，易 竞争性的占据酶与碳水化合物结合的络合位点，此外，该类西佛碱合成方法简单，产率 高，毒性低，其配合物不仅具有抗菌、抗癌、除草等生理活性，而且具有更强的脂溶性、细 胞穿透性和不易产生耐药性的优点，拥有良好的医药价值。近年碱及其过渡 金属配合物的降糖作用也被研究人员关注。Travnicek，Ζ.等研究了水杨醛-丙氨酸铜 / 锌配合物的降糖活性[Vanco，J. ；Marek, J. ；Travnicek, Ζ. ；Racanska, Ε. ；Muselik, J. ；Svajienova, 0.Synthesisi, structural characterization, antiradical and antidiabetic activities of copper (II) and zinc (II)Schiff base complexes derived from salicylaldehyde and beta-alanine. J. Inorg Biochem. 2008,102(4) :595-605. ], Hf 佛碱因具有丰富的配位性能，其作为降糖药物可竞争性的占据酶与碳水化合物结合的络合 位点，延迟底物水解产生单糖，达到降糖之功效。但将水杨醛西佛碱作为配体与过渡金属相结合制备配合物，在糖尿病药物中的应 用，至今未见有公开报导。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明之目的就是提供一种水杨醛西佛 碱过渡金属配合物及制备方法，可有效解决将水杨醛西佛碱作为配体与过渡金属相结合制 备配合物，在糖尿病药物中的应用的问题。本发明的技术方案如下本发明配合物为水杨醛西佛碱过渡金属配合物(该配合物为单晶)，其分子通式 为{[MaLb (H2O) J (H2O)d(CH3OH)Jn,其中M 为铜(Cu)、锌(Zn)或镉(Cd) ；a = 1,2 ;b = 1,2 ；c = 0,1 ;d = 0,1 ;e = 0,2 ；η = 1,2,……n(即η为自然整数)；L为水杨醛西佛碱(又 称L配体)，分子结构为
权利要求
1. 一种水杨醛西佛碱过渡金属配合物，其特征在于该配合物通式为([MaLb(H2O)J (H2O) d (CH3OH) e}n，其中:M 为铜、锌或镉；a = 1，2 ;b = 1,2 ；c = 0，1 ;d = 0，1 ;e = 0,2 ；η =1,2,……η ;L为水杨醛西佛碱，分子结构为
2.根据权利要求1所述的水杨醛西佛碱过渡金属配合物，其特征在于所述的R为_ M为加或Cu，配合物的分子结构式为{[加(C16H14N2O2) (H2O)](H2O)}或[Cu2 (C16H14N2O2)2]；当R为—QH，M为办或Cd，配合物的结构式为[Cd2 (C9H7NO3) 2 (CH3OH) 2] η或 [Zn (C9H7NO3)] η。
3.权利要求1或2所述的水杨醛西佛碱过渡金属配合物的制备方法，其特征在于，将过 渡金属盐0. 2mol和水杨醛西佛碱0. 02mol分别用2_6mL溶剂溶解，慢慢混合均勻，混合液 过滤，所得滤液再用溶剂稀释至8mL，在18-25°C下静置，5-30天即可得到配合物晶体；所述 的过渡金属盐为过渡金属锌盐、镉盐或铜盐的一种；所述的溶剂为水、N，N-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈的一种或两种以上的混合物；所述的锌盐、镉盐或铜盐为 无机盐硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、氯化物、碘化物的一种，或有机盐的醋酸盐；
4.根据权利要求3所述的水杨醛西佛碱过渡金属配合物的制备方法，其特征在于，将 过渡金属锌盐0. 02mol、镉盐0. 02mol或铜盐0. 02mol的一种和水杨醛西佛碱0. 02mol分别 用3-6mL甲醇作为溶剂进行溶解，或锌盐、镉盐、铜盐的一种，用2mL的水作溶剂进行溶解， 水杨醛西佛碱用6mL甲醇溶解，慢慢混合均勻，混合液过滤，所得滤液再用甲醇稀释至8mL， 在18-25°C下静置，5-30天即可得到配合物晶体，其中，所述的锌盐、镉盐或铜盐为无机盐 硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、氯化物、碘化物的一种，或有机盐的醋酸盐；
5.根据权利要求3所述的水杨醛西佛碱过渡金属配合物的制备方法，其特征在于，所 说的配合物分子式为([Zn(C16H14N2O2) (H2O) ] (H2O)}，该配合物是将0. 0057g(0. 02mmol)的 ZnSO4固体和0. 0053g(0. 02mmol)的水杨醛西佛碱配体，分别置于洁净的西林瓶中，分别加 入2mL水和6mL甲醇使其溶解，然后将水杨醛西佛碱配体的溶液逐滴加至SiSO4的溶液中， 用玻璃棒搅拌均勻后，将混合液过滤至另一支洁净的西林瓶中，用甲醇稀释至8mL，18-25°C 下静置，10-14天析出配合物晶体，产率41 %。
6.根据权利要求3所述的水杨醛西佛碱过渡金属配合物的制备方法，其特征在于，所 说的配合物分子式为[Cu2(C16H14N2O2)2]，该配合物的制备是，将0. 0036g(0. 02mmol)的固体 Cu(Ac)2和0. 0053g(0. 02mmol)的水杨醛西佛碱配体，分别在西林瓶中用3mL和5mL甲醇 进行溶解，用玻璃棒进行搅拌加速其溶解，然后将水杨醛西佛碱配体的溶液加入Cu(Ac)2溶 液中，用玻璃棒搅拌均勻后，将混合液过滤至另一支洁净的西林瓶中，用甲醇稀释至8mL，H H2 H2 C=N-C-C-H2 if 或一C—C—OH。18-25°C下静置，10-14天析出配合物晶体，产率40%。
7.根据权利要求3所述的水杨醛西佛碱过渡金属配合物的制备方法，其特征在于，所 说的配合物分子式为[Cd2 (C9H7NO3)2 (CH3OH)Jn，该配合物的制备是将0. 0046g(0. 02mmol) 的CdCl2固体和0. 0036g(0. 02mmol)的水杨醛西佛碱配体，分别置于洁净的西林瓶中，分别 加入3mL和6mL甲醇使其溶解，然后将水杨醛西佛碱配体的溶液逐滴加至CdCl2溶液中，用 玻璃棒搅拌均勻后，将混合液过滤至另一支洁净的西林瓶中，用甲醇稀释至8mL，18-25°C下 静置，10-14天析出配合物晶体，产率15.8%。
8.根据权利要求3所述的水杨醛西佛碱过渡金属配合物的制备方法，其特征在于，所 说的配合物分子式为[Zn (C9H7NO3) ]n，该配合物的制备是将0. 0032g(0. 02mmol)的SiSO4 固体和0. 0036g(0. 02mmol)的配体，分别置于洁净的西林瓶中，分别加入2mL水和6mL甲醇 使其溶解，然后将水杨醛西佛碱配体的溶液逐滴加至^iSO4溶液中，用玻璃棒搅拌均勻后， 将混合液过滤至另一支洁净的西林瓶中，用甲醇稀释至8mL，18-25°C下静置，10-14天析出 配合物晶体，产率32.8%。
9.权利要求1或2所述的水杨醛西佛碱过渡金属配合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
10.权利要求1或2所述的水杨醛西佛碱过渡金属配合物为对4-硝基苯-α-D-吡喃 葡萄糖苷酶抑制的应用。
全文摘要
本发明涉及一种水杨醛西佛碱过渡金属配合物及制备方法，可有效解决将水杨醛西佛碱作为配体与过渡金属相结合制备配合物，在糖尿病药物中的应用的问题。本发明的技术方案如下本发明配合物为水杨醛西佛碱过渡金属配合物，其分子通式为{[MaLb(H2O)c](H2O)d(CH3OH)e}n，其中M为铜、锌或镉；a＝1，2；b＝1，2；c＝0，1；d＝0，1；e＝0，2；n＝1，2，……n；L为水杨醛西佛碱，其制备方法是将过渡金属盐0.2mol和水杨醛西佛碱0.02mol分别用2-6mL溶剂溶解，慢慢混合均匀，混合液过滤，所得滤液再用溶剂稀释至8mL，在18-25℃下静置，5-30天即可得到配合物；本发明制备方法简单，可有效用于制备治疗糖尿病药物，是治疗糖尿病药物上的创新。
文档编号C07F3/08GK102060864SQ201010612388
公开日2011年5月18日 申请日期2010年12月29日 优先权日2010年12月29日
发明者刘艳菊, 张伟鹏, 李晓飞, 李玉贤, 杨怀霞, 王霞 申请人:河南中医学院