利用锰配合物化合物与所述化合物之非锰配合物形式的组合的药物组合物和治疗方法
【专利说明】利用锰配合物化合物与所述化合物之非锰配合物形式的组合 的药物组合物和治疗方法
[00011 本申请是中国专利申请CN201080034562.8的分案申请，原申请是国际申请号PCT/ IB2010/053097于2012年2月3日进入中国国家阶段的申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及利用作为第一组分的二P比咳基(d i pyr i doxy 1)化合物的猛配合物(例 如MnDPDP(N，N'_双-(吡哆醛-5-磷酸）-乙二胺-N，N'_二乙酸锰)或式I的其它锰配合物（下 文称为锰吡哆基乙二胺衍生物或MnPLED衍生物)和作为第二组分的式I的不含锰化合物（下 文称为PLED衍生物）（例如DPDP)的组合用作治疗剂的药物组合物和治疗方法。本发明的组 合物和方法可用于传统上采用这些锰配合物获得治疗效果的任何治疗方法中。在一个具体 的实施方案中，所述组合物可用于治疗由于体内氧衍生自由基的存在（即氧化应激)而引起 的病理状况。
【背景技术】
[0003] 基于双吡哆基的螯合剂和其金属螯合物以及某些含锰化合物(特别是锰螯合物） 在医学中的用途是已知的。参见 EP0910360、US6147094、EP0936915、US6258828、EP1054670、 US6310051、EP1060174和US6391895,例如，这些文献公开了某些螯合剂(特别是基于双吡哆 基和氨基聚羧酸的螯合剂及其金属螯合物)可有效治疗或预防人和动物中蒽环引起的心脏 毒性、辐射引起的毒性、缺血再灌注引起的损伤和动脉粥样硬化，或者从更一般的观点来 看，治疗或预防由于氧衍生自由基的存在(即氧化应激）引起的每种病理状况。
[0004] 长期以来，一直认为寿命短暂但是高活性的氧衍生自由基参与病理性组织损伤， 尤其是在利用细胞毒素/细胞抑制剂和放疗治疗癌症患者期间（Towart等，Arch Pharmacol l"8;358(Suppl 2) :R626，Laurent等，Cancer Res 2〇〇5;65:948_956，Ka;rlsson等，Cancer Res 2006;66:598，Alexandre等，J Natl Cancer Inst 2006;98:236-244，Doroshow，J Natl Cancer Inst 2006;98:223-225)、乙酰氨基酸引起的肝衰竭（Bedda等，J Hepatol 2003; 39:765-772;KarIsson，J Hepatol 2004; 40:872-873)、缺血性心脏病（Cuzzocrea等， Pharmacol Rev 2001;53:135-159)和各种神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、肌萎缩性 侧索硬化症(ALS)、帕金森病和多发性硬化症(Knight，Ann Clin Lab Sci.l997;27:ll-25)。氧衍生自由基的过量产生还与铁过载的病理状况(Rachmilewitz等，Ann N Y Acad Sci . 2005 ; 1054:118-23)，例如地中海贫血、镰状细胞贫血和输血性含铁血黄素沉着症 (transfusional hemosiderosis)相关。氧衍生自由基还与肝炎引起的肝硬化(Farrell等， Anat Rec 2008;291:684-692)和噪音引起的听力损失（Wong等，Hear Res 2010;260:81-88)相关。
[0005] MnPLED衍生物之一，即N，Ν'-双-(吡哆醛-5-磷酸）-乙二胺-N，Ν'-二乙酸锰（二吡 哆基二磷酸锰;MnDPDP)被批准用作人的诊断MRI造影剂。令人感兴趣的是，MnDPDP还表明可 预防小鼠中几种细胞毒药物/细胞抑制药物(多柔比星、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和紫杉醇）的 严重副作用，而不会对这些药物的抗癌作用产生不利干扰（Towart等，1998, Laurent等， 2005，Karlsson等，2006，Alexandre等，2006，Doroshow，2006)。已在正在联用亚叶酸、5-氣 尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)进行姑息治疗的一名结肠癌患者中测试了MnDPDP(Yri等，Acta Oncol. 2009;48:633-635)。获得自该名患者的临床前数据和结果非常具有前景，并因此已 在瑞典开始了癌症患者的临床试验。第一个可行性研究已经完成，并且阳性结果已报告给 瑞典卫生署（Swedish Medical Agency)。
[0006] MnDPDP还被描述为预防乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝衰竭(ALF) (Bedda等，2003; KarlssonJOCMhALF的特征在于肝细胞大量死亡，是一种由谷胱甘肽耗竭，氧衍生自由基 和线粒体损伤引起的病症。
[0007] MnDPDP是一种前药，在此意义上，它很可能必须在体内条件下代谢成N，N'_二吡哆 基乙二胺-N，N'_二乙酸(MnPLED)，然后才可发挥细胞保护作用（例如参见Karlsson等，Acta Radiol 2001;42:540-547)。
[0008] 锰是必需的并且是潜在的神经毒性金属。多年来一直认为在长期暴露于高水平锰 的条件下，常常发生与帕金森综合征相似的锥体外系功能障碍综合征，尽管临床上它们为 不同的疾病（参见Scheuhammer&Cherian，Arch Environm Contam Toxicol 1982; 11:515-520)。当将诊断MR成像剂量的MnDPDP静脉内注射给人时，所施用的约80 %的锰释放出来 (Toft等，Acta Radiol 1997;38:677-689)。事实上，顺磁性锰的释放是MnDPDP的诊断MR成 像特性的前提(WendlancUNMR Biomed 2004; 17:581-594)。另一方面，MnDPDP和其去磷酸化 物MnDPMP(N，N'_二吡哆基乙二胺-N，N'_二乙酸-5-磷酸）和MnPLED的治疗效果取决于完整 的金属配合物(Brurok等，Biochem Biophys Res Commun. 1999;254:768-721，Karlsson等， 2001;42:540-547)〇
[0009] PLED衍生物模拟线粒体酶锰超氧化物歧化酶(MnSOD) (Brurok等，1999) JnSOD保 护哺乳动物细胞免受超氧阴离子自由基，该超氧阴离子自由基是氧代谢的副产物，在正常 有氧条件下其产量相当高;哺乳类动物的生存离不开功能性MnSOD JnSOD是任何已知酶中 转化数（turnover number)(与其底物的反应速率）最快的酶（> 109M-3 (Fridovich，J Exp Biol. 1998; 201:1203-1209)。低分子量的MnSOD拟似物可能具有接近天然MnSOD的转化 速率(Cuzzorea等，2001)。令人感兴趣的是，含过渡金属(例如锰)的生理缓冲液可能具有类 似高的转化数(Culotta等，Biochim Biophys Acta· 2006; 1763:747-758)。然而，天然SOD酶 的重要性与有利于生物体的选择过程是一致的，所述生物体精密确立了将用于超氧化物歧 化的过渡金属催化剂定位于非常需要这种歧化的细胞部分(例如线粒体）的方法。此外，来 自麻醉猪的心肌缺血-再灌注的结果必然地表明，完整的MnPLED(但不是锰本身）防止氧化 应激，这一点可由梗死面积减小而看出(Karlsson等，2001)。超氧化物的有效失活对于预防 极具破坏性的羟基自由基和过氧化亚硝酸盐的生成而言是必不可少的（Cuzzocrea等， 2001)。在病理性氧化应激过程中，超氧化物自由基的形成往往超过内源性灭活能力。此外， 超氧化物刺激过氧化亚硝酸盐的产生，后者将内源性SOD硝化。一旦硝化后，MnSOD和/或 CuZn SOD就失去其酶活性，这是促进超氧化物积聚和超氧化物驱动的损伤的事件(Muscoli 等，Br J Pharmacol 2003; 140:445-460)。外源性添加 MnPLED衍生物可在这种情况下重新 构建保护潜力。除了强的铁结合剂之外，PLED衍生物还描述于EP 1054670、US 6310051和 Rocklage等（Inorg Chem 1989;28:477-485)中，并且一些MnPLED衍生物可能具有过氧化氢 酶和谷胱甘肽还原酶的活性(Laurent等，2005)，这可进一步提高其抗氧化能力。
[0010]就诊断成像用途和其它零散用途而言，锰从MnDPDP中解离出来不是主要的毒性问 题。然而，就更频繁使用而言，例如在治疗方法中，由于被摄入到中枢神经系统内，累积的锰 的毒性可能是一个严重的神经毒性问题（Crossgrove和Zheng，NMR Biomed. 2004; 17:544-53)。因此，就更频繁的治疗使用而言，应避免使用容易解离出锰的化合物。
[0011] 为了使锰从血液分布到脑组织中，其必须跨越血-脑屏障或血-脑脊液屏障。对于 脑摄入锰的机制了解甚少。然而，一些参考文献表明锰是作为游离离子(Mn 2VMn3+)或作为 柠檬酸锰被摄取的，并且支持锰运输被主动或被动机制所促进这一假说（Rabin等，J Neurochem.1993；61：509-517；Yokel,Environ Health Perspect 2002；110 suppl 5:699-704)。锰还可以被运输到CNS中与转铁蛋白结合。然而，在MnDPDP及其去磷酸化物(还包括其 它MnPLED衍生物）的情况下，锰必须可能从其相应的螯合物DPDP、DPMP或PLED(或其它PLED 衍生物）中解离出来以进入脑中。
[0012] 用金属螯合剂EDTA治疗大鼠（之前曾多天全身暴露于锰）显著增加了尿中锰的排 泄(Scheuhammer和Cherian，1982)。在慢性中毒的焊工中也观察到EDTA对尿锰浓度的类似 作用（参见Crossgrove和Zheng，2004)。用氯化猛（II) (50mg/kg体重，腹膜内注射）治疗大 鼠，每天一次，治疗1或4天，导致大脑皮层、苍白球和小脑中的锰水平分别增加至高达 232 %、523 %和427 %。这些变化与胶质细胞形态发生病理学改变相伴随。与锰螯合剂1，2-环己二胺四乙酸(CDTA)联合治疗能完全阻断该病变(参见Hazell等，Neurosci Lett.2006; 396:167-71)，尽管这些作者没有报告⑶TA的该作用是否归因于直接抑制锰摄取进入大脑。 [0013]因此，虽然已知锰配合物化合物在多种治疗中提供治疗作用，但是需要开发获得 所述治疗效果并同时降低与所述治疗相关的不期望副作用的方法。
【发明内容】
[0014] 本发明提供了用于治疗人或非人患者病理状况的改进的药物组合物和治疗方法， 并且特别提供了克服了现有技术中多种缺点的所述药物组合物和治疗方法。所述药物组合 物和方法可用在本文所定义的式I的锰配合物有效的任何治疗环境中。在一个具体的实施 方案中，所述药物组合物和方法可用在治疗由于氧衍生自由基的存在（即氧化应激)而引起 的病症的治疗环境中。
[0015] 在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗患者病理状况的药物组合物，其包含作 为第一化合物的式I的锰配合物和作为第二组分的式I的非锰配合物化合物以及任选的一 种或更多种生理学上可接受的载体和/或赋形剂，
[0016] 式I
[0017]
[0018] 其中
[0019] X 表示 CH或 N，
[0020] R1各自独立地表示氢或-CH2COR5;
[0021] R5表示羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰胺基；
[0022]