nPLED金属 转移的讨论提示MnDPDP的体内不稳定性与MnDPDP的剂量相互关联，即在较低剂量水平下相 对更多的锰将被锌替代。因此，得出的结论是所添加的过量DPDP使MnDPDP比实施例1所表明 的要有效得多。正如其它地方已经指出的，MnDPDP很可能必须代谢成MnPLED才可以发挥细 胞保护作用。之前的数据（例如，Karlsson等，2001 ;EP 0910360;US 6147094)已经证明 MnPLED要比MnDPDP有效得多，甚至在考虑代谢校正之后也是如此，预计约1/3的MnDPDP被代 谢成MnPLED，如Tof t等，1997所表明的。这种预计是由ΙΟμ mol/kg体重MnDPDP的剂量水平下 的药代动力学数据做出的。另一方面，在较低剂量水平下，足够的锌将很可能可或多或少地 与锰进行完全交换，导致MnPLED非常少或没有。这可以反过来解释为什么所添加的过量 DPDP使MnDPDP的疗效增加比实施例1所表明的要高得多。
[0114] 本文所述的实施例和具体实施方案本质上仅仅是示例性的，并且不应当视为限制 下文权利要求中定义的本发明范围。通过本发明的公开内容，本发明的其它具体实施方案 和优点将变得显而易见，并且落在要求保护的本发明范围之内。
[0115] 以下部分对应于母案申请的权利要求书：
[0116] 1.-种用于治疗患者病理状况的药物组合物，其包含作为第一组分的式I的锰配 合物和作为第二组分的式I的非锰配合物化合物以及任选的一种或更多种生理学上可接受 的载体和/或赋形剂，
[0117] 式I
[0118]
[0119] 其中
[0120] X 表示 CH或 N，
[0121] R1各自独立地表示氢或-CH2COR5;
[0122] R5表示羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰胺基；
[0123] R2各自独立地表示ZYR6，其中Z表示键或者任选被R7取代的Cp 3亚烷基或氧代亚烷 基；
[0124] Y表示键、氧原子或NR6;
[0125] R6是氢原子、C00R8、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被一个或更多个选自 COOR8、CONR82、NR82、OR8、= NR8、= 0、OP (0)(OR8) R7和OSO3M的基团所取代;R7 是羟基，任选羟基 化、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；
[0126] R8是氢原子或任选羟基化、任选烷氧基化的烷基；
[0127] M是氢原子或一当量的生理学上可耐受的阳离子；
[0128] R8表示任选被R7取代的C1-S亚烷基、1，2-环亚烷基或1，2-亚芳基；以及
[0129] R4各自独立地表示氢或烷基。
[0130] 2.项1所述的药物组合物，其中R5是羟基X1-S烷氧基、乙二醇、甘油、氨基或(^- 8烷 基酰胺基;Z是键或选自CH2、（ CH2) 2、CO、CH2CO、CH2CH2CO和CH 2COCH2的基团;Y是键;R6是单-或 聚(羟基或烷氧基)烷基或式OP(O)(OR 8)R7;以及R7是羟基或未取代的烷基或氨基烷基。
[0131] 3.项1或2所述的药物组合物，其中R3是亚乙基，并且R1各自表示-CH2COR 5,其中R5是 羟基。
[0132] 4.项1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述第一组分的Ka值范围为108_1024。
[0133] 5.项1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述第二组分的锌(Zn2+)的Ka值比相 应的Mn2+的Ka值大至少10倍。
[0134] 6.项1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述第二组分以相对于所述第一组分 的等摩尔或更大的量施用。
[0135] 7.项1至5中任一项所述的药物组合物，其中所包含的所述第一组分与所述第二组 分的范围为第一组分:第二组分的摩尔比为约1:1至1:20、1:1至1:10或1:1至1: 5。
[0136] 8.项1至5中任一项所述的药物组合物，其中所包含的所述第一组分与所述第二组 分的范围为第一组分:第二组分的摩尔比为约1:2至3: 4。
[0137] 9.项1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述第一组分是是N，N'_双_(吡哆醛- 5-磷酸)-乙二胺-N，N'_二乙酸锰或其盐(MnDPDP)，并且所述第二组分是N，N'_双-(吡哆醛-5-磷酸)-乙二胺-N，N'_二乙酸(DTOP)或其盐或其非锰配合物。
[0138] 10.项9所述的药物组合物，其中所述第二组分是DPDP、DH)P钙或DPDP镁，或者其两 种或更多种的组合。
[0139] 11.-种治疗患者病理状况的方法，包括向所述患者施用第一组分的式I的锰配合 物和作为第二组分的式I的非锰配合物化合物以及任选的一种或更多种生理学上可接受的 载体和/或赋形剂，
[0140] 式I
[0141]
[0142] 其中
[0143] X 表示 CH或 N，
[0144] R1各自独立地表示氢或-CH2COR5;
[0145] R5表示羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰胺基；
[0146] R2各自独立地表示ZYR6，其中Z表示键或者任选被R7取代的Cp 3亚烷基或氧代亚烷 基；
[0147] Y表示键、氧原子或NR6;
[0148] R6是氢原子、C00R8、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被一个或更多个选自 COOR8、CONR82、NR82、OR8、= NR8、= 0、OP (0)(OR8) R7和OSO3M的基团所取代;R7 是羟基，任选羟基 化、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；
[0149] R8是氢原子或任选羟基化、任选烷氧基化的烷基；
[0150] M是氢原子或一当量的生理学上可耐受的阳离子；
[0151] R8表示任选被R7取代的C1-S亚烷基、1，2-环亚烷基或1，2-亚芳基；以及
[0152] R4各自独立地表示氢或&-3烷基。
[0153] 12. -种治疗患者病理状况的方法，包括向所述患者施用项1至10中任一项所述的 药物组合物。
[0154] 13.项11或12的方法，其中所述病理状况是由氧衍生自由基的存在引起的。
[0155] 14.项11或12的方法，其中所述状况是细胞毒或细胞抑制药物的损伤。
[0156] 15.项14的方法，其中所述细胞毒或细胞抑制药物是癌症治疗药物。
[0157] 16.项14的方法，其中所述细胞毒或细胞抑制药物包括多柔比星、奥沙利铂、5-氟 尿嘧啶或紫杉醇中的至少一种。
[0158] 17.项11或12的方法，其中所述状况是缺血-再灌注引起的损伤。
[0159] 18.项11或12的方法，其中所述状况是心肌缺血-再灌注引起的损伤的结果。
[0160] 19.项11或12的方法，其中所述状况与溶栓治疗、心肺分流术或经皮腔内血管成形 术相关，或者是心脏或器官移植手术的结果。
[0161] 20.项11或12的方法，其中所述状况是乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭。
[0162] 21.项11或12的方法，其中所述状况是铁的病理状况。
[0163] 22.项11或12的方法，其中所述状况是地中海贫血、镰状细胞贫血或输血性含铁血 黄素沉着症。
[0164] 23.项11或12的方法，其中所述状况是肝炎引起的肝硬化。
[0165] 24.项11或12的方法，其中所述状况是辐射引起的损伤。
[0166] 25.项11至24中任一项所述的方法，其中所述第一组分与所述第二组分同时施用。
[0167] 26.项11至24中任一项所述的方法，其中所述第一组分与所述第二组分依次施用。
[0168] 27.项11至24中任一项所述的方法，包括施用约0.01至1 Ομπιο I /kg体重的所述第一 组分和约1至100μ mol/kg体重的所述第二组分，并且其中所述第二组分以相对于所述第一 组分等摩尔或更大的量施用。
【主权项】
1. 足以减少猛被摄取到患者脑之量的(a) N，N ' -双-(P比咳醛-5-磷酸)-乙二胺-N，N ' -二 乙酸(DPDP)或其盐或其非锰配合物在制备包含N，N'_双-(吡哆醛-5-磷酸)-乙二胺-N，N'_ 二乙酸锰(MnDPDP)或其盐的药物中的用途， 所述药物用于治疗由超氧化物自由基所造成的且选自以下的病理状况：（i)细胞毒或 细胞抑制药物的损伤；（ii)缺血-再灌注引起的损伤；（iii)心肌缺血-再灌注引起的损伤； (iv)与溶栓治疗、心肺分流术或经皮腔内血管成形术相关的损伤；（v)心脏或器官移植手术 所致的损伤；（vi)乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭；以及(vii)辐射引起的损伤， 其中（b): (a)的摩尔比为约1:1至1:10,并且(a)以约1至20ymol/kg患者体重的量使用， 任选地与一种或更多种生理学上可接受的载体和/或赋形剂一起使用。2. 权利要求1的用途，其中所述状况是细胞毒或细胞抑制药物的损伤。3. 权利要求2的用途，其中所述细胞毒或细胞抑制药物是癌症治疗药物。4. 权利要求2的用途，其中所述细胞毒或细胞抑制药物包括多柔比星、奥沙利铂、5-氟 尿嘧啶或紫杉醇中的至少一种。5. 权利要求1的用途，其中所述状况是缺血-再灌注引起的损伤。6. 权利要求1的用途，其中所述状况是心肌缺血-再灌注引起的损伤。7. 权利要求1的用途，其中所述状况是与溶栓治疗、心肺分流术或经皮腔内血管成形术 相关的损伤，或者是作为心脏或器官移植手术之结果的损伤。8. 权利要求1的用途，其中所述状况是乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭。9. 权利要求1的用途，其中所述状况是辐射引起的损伤。10. 权利要求1-9中任一项的用途，其中(a)具有108至1024的1值。11. 权利要求1-10中任一项的用途，其中(b): (a)的摩尔比为约1:1至1:5。12. 权利要求1-11中任一项的用途，其中（a)是DPDP、DPDP钙或DPDP镁或者其两者或更 多者的组合或其盐。13. 权利要求1-12中任一项的用途，其中(b)以1至2ymol/kg患者体重的量使用。14. 权利要求1-13中任一项的用途，其中(a)和(b)配制成用于同时施用。15. 权利要求1-13中任一项的用途，其中(a)和(b)配制成用于依次施用。
【专利摘要】本发明公开了利用锰配合物化合物与所述化合物之非锰配合物形式的组合的药物组合物和治疗方法，所述药物组合物包含作为第一组分的式(I)的锰配合物和作为第二组分的式(I)的非锰配合物化合物以及任选的一种或更多种生理学上可接受的载体和/或赋形剂，其中X、R、R、R和R如本文中所定义。本发明还公开了用于治疗患者病理状况(例如由于氧衍生自由基的存在而引起的病理状况)的方法，包括向所述患者施用所述第一组分和所述第二组分。式I
【IPC分类】A61K45/06, A61P39/06, A61P9/10, A61P9/00, A61P1/16, A61K31/662, A61P17/16
【公开号】CN105688215
【申请号】CN201610030809
【发明人】扬-奥洛夫·卡尔松, 罗尔夫·安德森
【申请人】普莱制药公司
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2010年7月6日
【公告号】CA2767339A1, CA2767339C, CN102481295A, EP2451457A1, US20120101066, WO2011004325A1