癌发病抑制剂、抗体产生能力增强剂及肝炎治疗剂的制作方法
【专利说明】癌发病抑制剂、抗体产生能力増强剂及肝炎治疗剂
[0001] (本申请是：申请人为株式会社赛莱克斯、益山纯一、藤田实彦、申请号为 201180068795.4、申请日为2011年03月02日、题为"癌发病抑制剂、抗体产生能力增强剂及 肝炎治疗剂"的分案申请。）
技术领域
[0002] 本发明涉及含有自然杀伤（以下称为NK)细胞作为有效成分的癌发病抑制剂、含有 NK细胞作为有效成分的抗体产生能力增强剂、组合作为有效成分的NK细胞和作为有效成分 的肝炎疫苗而得到的肝炎治疗剂、包括给药NK细胞的工序的癌发病抑制方法、包括给药NK 细胞及疫苗的工序的抗体产生能力增强方法、以及包括给药NK细胞及肝炎疫苗的工序的肝 炎治疗方法。
【背景技术】
[0003] (关于癌症预防）
[0004] 目前，癌症已经成为主要的死亡原因，因此，不仅用于治疗癌症的药品的开发，而 且使癌症的危险因子和抑制因子明朗化、并通过排除或吸取这些因子而应用于癌症预防的 活动也越发活跃起来。作为代表性的致癌的危险因子，已知有吸烟等生活习惯、肝炎病毒 (肝癌）、细小病毒(子宫颈癌）、幽门螺杆菌（胃癌)等的持续感染。作为通过排除该危险因子 而最终应用于癌症预防的例子，有用于阻止B型肝炎病毒和细小病毒感染的预防疫苗疗法。
[0005] 另一方面，关于抑制因子，对食品进行了大规模的流行病学调查。另外，研究报告 发现，在药品中，非留体性抗炎药能减少患大肠癌的风险，选择性雌激素受体调节剂(SERM: Selective Estrogen Modulator)能减少患乳癌的风险。
[0006] 作为这些食品或药品的预防癌症的机理，推定为癌细胞的增殖抑制、凋亡诱导、对 激素受体的修饰、或者癌细胞的免疫感受性的提高等。
[0007] 这些预防癌症的见解是基于如何抑制从正常细胞向癌细胞的变异、癌细胞的增殖 和转移之类的癌细胞方面的因子的视点来考虑的。另一方面，理论上也可以从与致癌相抗 衡的生物体方面的因子、即肿瘤免疫学的见解出发，按照以下方式通过强化免疫监视能力 来抑制癌发病。
[0008] (关于免疫系统）
[0009] 在20世纪中期，Burnet通过使用小鼠进行的实验，提倡存在免疫监视机构，该免疫 监视机构为:免疫系统发现癌前细胞(precancerous)并将其排除，由此阻止向癌症的恶化， 从而维持个体稳态。之后，通过开发转基因小鼠模型，证明了免疫监视机构确实存在，根据 Dunn等的免疫编辑(Immunoedi ting)学说，整理出直至致癌与免疫系统的复杂的关联和过 程(非专利文献I :Nat · Immunl · 2002; 3:991)。
[0010]根据免疫编辑学说，将直至致癌的过程分为"清除"（elimination) - "平衡" (6911；[1；[131'；[111]1)4"逃逸"（68〇3口6)三个阶段，尤其是最初的"清除"与免疫监视学说大致同 义，是在初期的癌细胞尚未形成大的集团之前将其排除的过程。在该过程的前半段，作为自 然免疫细胞的NK细胞、NKT细胞、γ δΤ细胞、巨噬细胞、树突细胞分别协力发挥作用，排除肿 瘤细胞。在后半段，树突细胞发挥如下作用，即，使T细胞识别癌抗原，产生癌抗原特异辅助 性T细胞、细胞毒性T细胞的克隆，获得性免疫能够排除仅靠自然免疫无法排除的癌细胞。 [0011]在接下来的"平衡"阶段，即使是保持正常免疫功能的生物体也会进行免疫原性低 的癌细胞的选择，最终使癌细胞获得免疫抵抗性，癌细胞逐渐增殖。
[0012] 第3阶段的"逃逸"是免疫系统已经无法识别癌细胞而导致癌组织急速增大、临床 上所见为癌症的阶段。
[0013] 由于从"平衡"起越向后发展越难抑制癌症的发展，因此，为了抑制癌症而在最初 的"清除"阶段可靠地去除癌细胞是很重要的。但是，由于年龄增长、精神压力等，自然免疫 细胞、获得性免疫细胞的功能降低，无法充分发挥癌细胞的排除能力。例如，随着年龄的增 加，NK细胞的细胞毒活性或干扰素 γ产生能力也会减弱，而据研究报告发现，观察100岁以 上的超长寿命者的免疫能力时，自然免疫系统的NK细胞和NKT细胞的功能维持在较高水平 (非专利文献2: J.Clin. Immunol .2009;29:416) 〇
[0014](癌发病抑制手段）
[0015] 目前研究报告所显示的癌发病抑制手段均局限在直接作用于癌细胞而抑制其发 展的食品、营养补品（硒、维生素等）、抗炎药、SERM(选择性雌激素调节剂），其抑制效果未必 高。另外，对因年龄增长等而导致的疫苗效果减弱的对策也停留在增加疫苗佐剂或疫苗的1 次给药量、给药次数上。
[0016] (关于肝炎）
[0017] 感染B型肝炎病毒的慢性肝炎患者在全世界有3亿6千万人，作为肝硬化、肝癌的预 备人群已成为很大的问题。虽然尝试了将用于预防的B型肝炎疫苗作为B型慢性肝炎的"治 疗"疫苗与病毒增殖抑制剂组合使用，但并未观察到令人满意的临床改善效果(非专利文献 3: Vaccine 2007; 25:8585、非专利文献4:H印at ·Res · Treat · 2010; 2010:817580)。
[0018] 进而，如新的DNA疫苗(非专利文献5 :Gene Ther. 2006; 13:1110)或免疫复合体疫 苗(非专利文献6:PLoS One 2008; 3: e2565)的临床试验那样，也正在探寻开发"治疗"疫苗 疗法。
[0019] 但是，成问题的是:存在即使给药通常的HB疫苗其抗体效价也不升高或极难升高 的集团（例如60岁以上的男性）。
[0020] 并且，在肝炎的治疗中一般使用干扰素。但是，治疗效果因患者不同而有差异，需 要确立新的治疗方法。
[0021] (关于抗体产生增强剂）
[0022] 关于抗体产生增强剂公开有如下的研究报告。
[0023] 专利文献1，其公开了 "以茶多糖类为有效成分的抗体产生诱导剂"。
[0024] 专利文献2,其公开了 "以含有蛋白为特征的疫苗的抗体产生能力增强剂"。
[0025]但是，在上述文献中并没有公开或启示关于"包含NK细胞的抗体产生增强剂"的内 容。并且，很多研究报告显示，NK细胞会抑制抗体产生能力（非专利文献7 : Cell. Immunol. 1995; 161:42)。即，在以往的见解中，一般认为NK细胞会抑制抗体产生能力。 [0026]现有技术文献
[0027]专利文献
[0028] 专利文献I:日本特开2006-340698号 [0029] 专利文献2:日本特开平5-124972号 [0030]非专利文献
[0031 ]非专利文献I: Nat · Immunl · 2002; 3:991
[0032] 非专利文献2: J · Clin · Immunol · 2009; 29:416
[0033] 非专利文献3:Vaccine 2007; 25:8585
[0034] 非专利文献 4 :Hepat · Res · Treat · 2010; 2010:817580
[0035] 非专利文献5:Gene Ther.2006; 13:1110
[0036] 非专利文献6:PLoS One 2008;3:e2565
[0037] 非专利文献7:Cell · Immunol · 1995; 161:42
【发明内容】
[0038] 在癌细胞的"清除"过程中，NK细胞、NKT细胞、γ δΤ细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细 胞这些各种各样的免疫细胞参与该过程，但是并不清楚哪个免疫细胞在癌细胞的排除中起 主要作用。
[0039]因此，本发明人等认为"如果能判明该主要的免疫担当细胞，通过人为地提高其功 能，从而免疫监视能力提高，能够使"清除"过程再强化，进而通过实施该再强化，与未强化 的情况相比，最终能够期待癌发病的降低"。
[0040]进而，本发明人等基于"在先前所述的疫苗疗法中，也与癌发病同样，随着年龄的 增加，NK细胞、树突细胞的功能降低和幼稚T细胞、B细胞的减少会降低针对外来抗原的免疫 反应能力，事实上，在B型肝炎疫苗中，一部分健康人、HIV阳性患者、透析患者、酒精中毒患 者无法诱导抗体，被指出无反应性或低反应性"这一见解，认为这种无反应性或低反应性最 终会增加慢性肝炎、肝癌的风险。
[0041] 进而，本发明人认为"通过再次提高成为无反应性或低反应性的原因的降低的免 疫反应能力，从而诱导疫苗效果，最终能够预防癌症、尤其是肝癌"。
[0042] 因此，基于上述见解，本发明人所做的课题为：提供一种癌发病抑制剂、抗体产生 能力增强剂及肝炎治疗剂。
[0043] 本发明人为了解决上述课题进行了深入研究后发现，通过给药NK细胞，抑制癌的 发病，并通过将NK细胞和疫苗给药给患者，使抗体产生能力增强，由此完成了本发明。
[0044] 即，本发明如下。
[0045] 1.-种健康人用癌发病抑制剂，其包含作为有效成分的NK细胞。
[0046] 2.根据上述1所述的健康人用癌发病抑制剂，其中，上述NK细胞为活化NK细胞。
[0047] 3. -种健康人的癌发病抑制方法，其特征在于，将活化NK细胞给药给健康人。
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