一种调节慢性乙型肝炎的中药组合物、水煎剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种调节慢性乙型肝炎的中药组合物、水煎剂及 其应用。
【背景技术】
[0002] 世界卫生组织统计：全球约3. 5亿人为慢性乙肝病毒（HBV)感染者，每年约有100 万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝癌。全国乙型肝炎流行病学调查显示，我 国一般人群乙肝表面抗原（HBsAg)阳性率为7. 18%，我国现有的慢性HBV感染者约9 300 万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。慢性乙肝成为严重影响国民健康的疾病。
[0003] 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治 疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
[0004] 抗病毒药物包括干扰素（IFN)和核苷类药物两类。干扰素包括IFNa (2a，2b和Ib) 和聚乙二醇化干扰素 a(2a和2b) [PegIFNa(2a和2b)]，国际多中心随机对照临床试验显不， HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，PegIFN-a2a治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学转 换率为32%，对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者PegIFN-a2a治疗48周，停药后随访24周时 HBV DNA < 2 104拷贝/mL的患者为43%，停药后随访48周时为42%。核苷类药物包括拉 米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平，但HBeAg 血清学转换率低，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%。恩替卡韦 治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，48周时HBVDNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复 常者为68 %、有肝组织学改善者为72 %，均优于接受拉米夫定治疗；但两组HBeAg血清转换 率相似（21 %和18% )。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR 检测水平以下者为90 %、ALT复常率为78 %、肝组织学改善率为70 %。
[0005] 普通干扰素（IFN)治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，持久应答率平均为24%。 干扰素治疗中会产生流感样症候群、一过性外周血细胞减少、精神异常、诱发自身免疫性疾 病、肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等不良反应。干扰素治疗 有妊娠、精神病史、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、 失代偿性肝硬化、有症状的心脏病等绝对禁忌证。临床运用受到一定限制。
[0006] 拉米夫定抗病毒治疗，病毒耐药突变的发生率增高（第1、2、3、4年分别为14%、 38%、49%和66% )。HBeAg血清学转换率导致不能达到抗病毒治疗完全应答而需要长期 用药，长期用药易出现病毒耐药突变，病毒耐药变异导致病情出现反复甚至加重导致死亡。 恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，48周时仍有33%的患者HBV DNA大于300拷贝/ mL，32%患者ALT仍异常，HBeAg血清转换率仅18%。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗 48周时10%患者HBV DNA仍阳性，22%患者ALT仍异常。
[0007] Treg细胞又称为调节性T细胞，是一群具有免疫抑制功能的细胞。Treg细胞可以 限制过度的免疫应答，减轻过度免疫反应引发的病理性损害，缺点是导致病毒感染的慢性 持续化；另一方面，Treg细胞数量和功能的下调，又可以引起反应性T细胞的过度扩增，导 致病毒清除，但同时带来免疫病理损害。因此，Treg对慢性乙型肝炎发病的免疫调节发挥 着双向作用。
[0008] 2010年中国《慢性乙型肝炎防治指南》中指出：免疫调节治疗有望成为治疗慢性 乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。免疫调节治疗 药物的疗效尚需大样本随机对照临床研宄验证。
【发明内容】
[0009] 发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种调节慢性乙型肝炎的 中药组合物。
[0010] 本发明还要解决的技术问题在于，提供上述中药组合物在制备用于治疗慢性乙型 肝炎、调节外周血Treg细胞的药物上的应用。
[0011] 更进一步地，本发明提出了一种调节慢性乙型肝炎的中药水煎剂及其制备方法。
[0012] 本发明还要解决的问题在于提供上述中药水煎剂在制备配合西药治疗慢性乙型 肝炎的药物中的应用。
[0013] 技术方案：为实现上述技术目的，本发明提出了一种调节慢性乙型肝炎的中药组 合物，它包括如下重量份数的组分：生黄芪10~20份、苦参5~15份、炒山药10~20份、 女贞子5~15份、英丝子5~15份、土茯苳5~15份、广郁金5~15份、虎杖10~20份、 叶下珠10~20份和丹参5~15份。
[0014] 优选地，上述调节慢性乙型肝炎的中药组合物包括如下重量份数的组分：生黄芪 12~18份、苦参8~12份、炒山药12~16份、女贞子8~12份、英丝子8~12份、土茯 苓8~12份、广郁金8~12份、虎杖12~18份、叶下珠12~18份和丹参8~12份。
[0015] 最优选地，所述的调节慢性乙型肝炎的中药组合物包括如下重量份数的组分：生 黄芪15份、苦参10份、炒山药15份、女贞子10份、菟丝子10份、土茯苓10份、广郁金10 份、虎杖15份、叶下珠15份和丹参10份。
[0016] 本发明进一步提供了上述中药组合物在制备用于治疗慢性乙型肝炎、调节外周血 Treg细胞的药物上的应用。
[0017] 本发明还提供了一种调节慢性乙型肝炎的中药水煎剂，所述中药水煎剂由上述任 一项所述的中药组合物制备而成。
[0018] 上述调节慢性乙型肝炎的中药水煎剂的制备方法，包括如下步骤：
[0019] 分别称取配方量的生黄芪、苦参、炒山药、女贞子、菟丝子、土茯苓、广郁金、虎杖、 叶下珠和丹参，加入水煎煮1~2次，合并滤液，得到中药水煎剂。
[0020] 在一个优选的实施方案中，所述的中药水煎剂通过如下方法制备：取生黄芪15g、 苦参10g、炒山药15g、女贞子10g、英丝子10g、土茯苳10g、广郁金10g、虎杖15g、叶下珠15g 和丹参l〇g，加水煎煮2次至得到400ml滤液。
[0021] 本发明还提出了上述中药水煎剂在制备配合西药治疗慢性乙型肝炎的药物中的 应用。
[0022] 其中，所述的西药为拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。
[0023] 其中，上述中药配方组方依据：湿热疫毒是乙型病毒性肝炎发生的主要病因和始 动因素，湿热疫毒之邪结而不去，病邪由气入血，湿热瘀毒邪居于肝。慢性肝炎病程较长，邪 毒留恋，湿热蕴遏交蒸，土壅木郁，势必导致肝之疏泄失司，热毒瘀郁于肝，久则肝脾两伤， 气阴亏耗；湿热内蕴，损肝阴，伤肝体；或过用"攻"、"破"、"苦寒"治疗，阴液受损；病久阴虚 及肾，肝肾亏虚；也可因脾胃受损，脾气渐虚，脾虚及肾，而致脾肾不足。正虚则邪不易除， 邪留则更伤正，如此形成恶性循环，导致疾病迀延不愈。因而，我们认为慢性乙型肝炎病机 主要是肝脾肾三脏亏损，湿热疫毒瘀阻。针对以上病机特点，我们提出健脾益肾、清肝化瘀 是慢性乙肝主要治法。清肝化瘀法实际上是清热解毒、清利肝胆、活血化瘀等法则的复合运 用，通过上述治法，使热毒能清，瘀滞能行，湿浊可化，则乙肝之致病因素消除，这是治疗本 病祛邪的方面。"见肝之病，知肝传脾，当先实脾"既是对病机的深刻总结，又是临床治疗大 义，健脾益肾法实际就是以脾为中心的脏器调理的方法：益气健脾可以实脾，防止肝木乘克 脾土，造成肝脾两伤；同时可以增加水谷精微物质的吸收利用，滋养肝肾，改善肝肾的损害， 有利于疾病的恢复。久病及肾，益肾法亦可以"实肾"，减轻病久对肾元的损耗，同时可以通 过滋水涵木来补养肝体。
[0024] 在本发明的中药配方中，黄芪，性味甘、温，《本草汇言》谓其"补肺健脾"，《汤液本 草》谓其"补五脏诸虚不足"，实验研宄证实黄芪多糖及黄芪甲苷可以使γ干扰素、白细胞介 素-?β的浓度升高从而使巨噬细胞活化，吞噬能力增强；黄芪注射液穴位注射治疗慢性乙 肝，HBsAg滴度下降明显，转阴率为45. 4%。黄芪多糖通过提高细胞表面黏附分子的表达、 促进淋巴细胞与内皮细胞的黏附从而促进淋巴细胞再循环，发挥免疫增强作用。黄芪多糖 可诱导脐血单核细胞定向分化为功能成熟的树突状细胞（DCs)，黄芪多糖诱导的DCs具有 明显刺激同种异体T细胞增殖的能力，且随DCs数量增加而作用增强。采用对阻塞性黄疸 大鼠模型腹腔注射黄芪提取物发现，黄芪可提高模型鼠血中T细胞表型⑶3、⑶4、⑶8含量。 苦参，苦、寒，《本经》谓其"主心腹气结，癥瘕积聚，黄疸"，氧化苦参碱能够抑制乙肝病毒DNA 转染的H印G2. 2. 15细胞分泌HBsAg和HBeAg ;苦参碱能显著减轻肝细胞变性坏死及纤维组 织增生，降低血清丙氨酸氨基转移酶、透明质酸、肝组织羟脯氨酸含量，具有抗肝纤维化作 用。
[0025] 土茯苳，甘、淡，平，归肝、胃经，功能除湿解毒。《纲目》:健脾胃，强筋骨，去风湿，利 关节，止泄泻。土茯苓对预防黄曲霉毒素 Bl致大鼠肝癌具有一定的实用价值。土茯苓作用 特点为选择性地抑制致敏T淋巴细胞释放淋巴因子以后的炎症过程，选择性地抑制细胞免 疫反应，而不抑制体液免疫反应。
[0026] 叶下珠，功能平肝清热，利水解毒。叶下珠提取物明显抑制急性乙肝病毒感染模型 小鼠的乙肝病毒复制与表达，具有直接抗乙肝病毒作用。叶下珠复方对免疫系统具有调节 作用，对小鼠体液免疫功能呈抑制作用。
[0027] 虎杖，具祛风利湿、散瘀定痛、止咳化痰功效，主要用于关节痹痛、湿热黄疸、痈肿 疮毒等。虎杖煎剂具有促进损伤肝组织的微循环，抑制白细胞、血小板与肝脏内皮细胞的黏 附，促进肝细胞再生修复的能力。
[0028] 山